Cancer Cell | 卞修武院士/时雨/平轶芳团队揭示胶质瘤巨噬细胞研究全新视角

胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）作为最常见的恶性脑肿瘤之一，其肿瘤微环境高度复杂且侵袭性极强。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在胶质瘤发展和免疫抑制中扮演着关键角色，尽管靶向TAMs的治疗策略已经取得了一定的进展，但由于TAM亚群内部的高度异质性和可塑性，这些策略在临床试验中无法得到充分证实。解析胶质母细胞瘤中TAMs的异质性是理解复杂肿瘤微环境的关键一步。

来自陆军军医大学西南医院的团队在《Cancer Cell》（IF=48.8）发表的一项题为“Identification of hypoxic macrophages in glioblastoma with therapeutic potential for vasculature normalization”的研究采用了单细胞测序、空间转录组、空间单细胞蛋白组等多种技术发现了缺氧相关的TAM亚群在药物输送过程中的不良作用，为理解和治疗胶质母细胞瘤提供了新的视角。

01  单细胞测序解析TAM亚群

为解析脑胶质瘤免疫微环境组成，研究人员使用单细胞测序分析了51位患者的胶质母细胞瘤样本。识别出了5个髓系细胞的亚群，其中Mo-TAM亚群在GBM-IDHwt中比例高于Astro-IDHmut和Oligo-IDHmut（图1A-C）。为了确定弥漫性胶质瘤中Mo-TAM簇的异质性，研究人员对其进行深入分型，鉴定出6个具有不同分子特征的亚群。其中Hypoxia-TAM表现出明显的缺氧反应程序，特征是缺氧反应基因上调，糖酵解增强和促进血管生成的特征，Chemo-TAM集群以参与细胞迁移和白细胞趋化的基因模块为特征，其他每种集群均有其特征反应（图1D）。这些结果提供了胶质瘤TAM异质性的证据。同时研究人员结合临床队列对患者总生存率进行分析，结果显示Hypoxia-TAM比例可以有效的对患者进行预后，同时可以作为独立的评估因素（图1F）。

图1单细胞测序精准分型

02  空间组学绘制TAM亚群组织定位

为了从空间上解释Mo-TAM的异质性，研究人员在不同组织学区域分析了Mo-TAM亚型的分布情况。Hypoxia-TAM优先定位于坏死周围区域，IFN-TAM在血管周围比例较高，Ribo-TAM和Phago/AP-TAM在浸润肿瘤区域轻度升高（图2A）。为了更加直观的描述Mo-TAM的空间异质性，研究人员分析了公开的GBM的空间转录组数据集，并将Mo-TAM的转录模式与组织学定位进行了整合，直观的绘制了Mo-TAM的空间异质性（图2B）。研究人员根据组织的缺氧情况划分出多个缺氧区域，有趣的是其他细胞都伴随着缺氧梯度的增加而下降，但Hypoxia-TAM比例伴随着缺氧梯度增加而上升（图2C）。最终研究人员通过对Mo-TAM的空间单细胞蛋白分析，证实了Hypoxia-TAM与GBM组织中坏死区域的接近（图2D）。