FITC/Cy3/Cy5/Cy7/罗丹明修饰Beta Amyloid 1-40；DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVV

一、基础信息

• 英文名称：β-Amyloid (1-40) human、Amyloid β-Protein (1-40)
• 中文名称：β- 淀粉样蛋白 (1-40)、人源 β- 淀粉样肽 (1-40)
• 氨基酸序列：天冬氨酸 - 丙氨酸 - 谷氨酸 - 苯丙氨酸 - 精氨酸 - 组氨酸 - 天冬氨酸 - 丝氨酸 - 甘氨酸 - 酪氨酸 - 谷氨酸 - 缬氨酸 - 组氨酸 - 组氨酸 - 谷氨酰胺 - 赖氨酸 - 亮氨酸 - 缬氨酸 - 苯丙氨酸 - 苯丙氨酸 - 丙氨酸 - 谷氨酸 - 天冬氨酸 - 缬氨酸 - 甘氨酸 - 丝氨酸 - 天冬酰胺 - 赖氨酸 - 甘氨酸 - 丙氨酸 - 异亮氨酸 - 异亮氨酸 - 甘氨酸 - 亮氨酸 - 甲硫氨酸 - 缬氨酸 - 甘氨酸 - 甘氨酸 - 缬氨酸 - 缬氨酸
• 单字母序列：DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVV
• 三字母序列：H-Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-OH
• 分子量：4329.86Da
• 分子式： C194H295N53O58S
• 等电点：该肽段含精氨酸、组氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸（7 个），及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸（9 个），经解离常数计算，理论等电点约为5.4-5.8（酸性氨基酸略多于碱性氨基酸，整体呈弱酸性，实测值受溶液离子强度、pH 影响，偏差通常≤0.3）。
• Counter ion：TFA
• 结构式：

二、应用领域与应用原理

1. 主要应用领域

• AD 病理机制研究：用于探究 Aβ 不同亚型的聚集协同效应、淀粉样斑块的形成过程，以及 Aβ1-40 与 Aβ1-42 的比例失衡在 AD 发病中的作用。
• 抗 AD 药物高通量筛选：作为基础模型肽，用于筛选能抑制 Aβ 聚集、促进聚集体降解或降低其神经毒性的候选药物（小分子、肽类、抗体等）。
• 临床诊断生物标志物研发：用于开发检测脑脊液、血液中 Aβ1-40 水平及 Aβ1-42/Aβ1-40 比值的诊断试剂，该比值降低是 AD 早期诊断的重要指标。
• AD 动物 / 细胞模型构建：通过脑内注射或转基因表达，构建 Aβ1-40 沉积相关的 AD 模型，模拟 AD 的病理特征与认知障碍。

2. 应用原理

Aβ1-40 包含完整的功能区域：N 端亲水区（DAEFRHDSGY）、核心疏水聚集域（LVFFA）及 C 端疏水区（GLMVGGVV）。其 C 端缺失 Aβ1-42 的两个疏水氨基酸（Ile-Ala），导致分子间疏水相互作用较弱，聚集速率慢于 Aβ1-42，但可与 Aβ1-42 形成异源聚集体，加速淀粉样斑块的形成。该肽段可复现 AD 脑内 Aβ 的基础病理行为，且在人体内含量丰富，是 AD 研究与诊断的核心模型分子。

三、药物研发与作用机理

1. 药物研发方向

• 聚集抑制剂研发：设计靶向 Aβ1-40 疏水核心的小分子或肽类化合物，阻断 β- 折叠结构形成，抑制同源 / 异源聚集体的生成。
• 抗体药物开发：研发靶向 Aβ1-40 与 Aβ1-42 共有表位的广谱抗体，或特异性识别 Aβ1-40 的抗体，用于调节 Aβ 亚型比例、减少斑块沉积。
• 酶调节剂优化：靶向 β- 分泌酶（BACE1）和 γ- 分泌酶，调控淀粉样前体蛋白（APP）的切割过程，升高 Aβ1-42/Aβ1-40 比值或减少总 Aβ 生成量。
• 诊断试剂开发：基于 Aβ1-40 的抗原表位，开发高特异性的抗体，用于检测体液中 Aβ1-40 水平，辅助 AD 的早期诊断与鉴别诊断。

2. 核心作用机理

• 聚集体介导的神经毒性：Aβ1-40 可形成可溶性寡聚体与纤维聚集体，寡聚体可与神经元细胞膜上的受体（如 RAGE）结合，引发氧化应激与炎症反应，破坏突触功能；纤维聚集体沉积形成淀粉样斑块，激活小胶质细胞，释放促炎因子，加剧神经元损伤。
• 与 Aβ1-42 的协同致病作用：Aβ1-40 可作为 “支架” 促进 Aβ1-42 的聚集，形成异源纤维，增强 Aβ1-42 的毒性效应；同时，AD 患者脑内 Aβ1-42/Aβ1-40 比值降低，导致可溶性寡聚体比例升高，加速认知衰退。
• 生理功能的失衡机制：生理状态下，Aβ1-40 可参与神经元的突触可塑性调节；病理状态下，其过度生成与聚集会打破生理平衡，引发神经退行性病变。

四、研究进展

1. 亚型协同聚集机制研究：通过冷冻电镜与分子动力学模拟发现，Aβ1-40 可与 Aβ1-42 形成异源二聚体，该二聚体的聚集速率是 Aβ1-40 同源二聚体的 3 倍，是 Aβ1-42 同源二聚体的 1.5 倍；异源纤维的结构稳定性高于同源纤维，更难被蛋白酶降解。
2. 抗体药物研发进展：靶向 Aβ1-40 与 Aβ1-42 共有疏水核心表位的单克隆抗体（如阿杜卡努单抗），在 Ⅲ 期临床试验中显示可显著清除脑内淀粉样斑块，延缓轻度 AD 患者的认知衰退；该抗体通过与 Aβ 聚集体结合，促进小胶质细胞的吞噬作用，且对正常脑组织无明显免疫损伤。
3. 诊断技术优化：开发基于电化学发光的检测方法，可同时定量检测脑脊液中 Aβ1-40、Aβ1-42 的水平，检测灵敏度达 pg/mL 级别，Aβ1-42/Aβ1-40 比值的诊断特异性与灵敏度均超过 90%，已用于 AD 的早期筛查。
4. γ- 分泌酶调节剂研究：新型 γ- 分泌酶调节剂（GSMs）可通过变构调节，使 γ- 分泌酶的切割位点偏向 42 位，升高 Aβ1-42/Aβ1-40 比值，减少毒性寡聚体的生成；该类调节剂不影响 Notch 信号通路，安全性显著优于传统 BACE1 抑制剂。

五、相关案例分析

1. 小分子抑制剂筛选案例：某研究团队以 Aβ1-40 疏水核心为靶点，通过分子对接筛选出一种姜黄素衍生物（Cur-2）。体外实验显示，20 μM 的 Cur-2 可使 Aβ1-40 的纤维形成率下降 72%，并能抑制 Aβ1-40 与 Aβ1-42 的异源聚集；在 SH-SY5Y 神经元模型中，Cur-2 预处理可使 Aβ1-40 诱导的神经元活性下降幅度从 40% 降至 10%。
2. 诊断试剂应用案例：对 200 例轻度认知障碍（MCI）患者进行脑脊液 Aβ 检测，结果显示，Aβ1-42/Aβ1-40 比值降低的患者中，有 65% 在 2 年内进展为 AD；而比值正常的患者中，仅 10% 进展为 AD，证实该比值可有效预测 MCI 向 AD 的转化。
3. 动物模型验证案例：将 Aβ1-40 与 Aβ1-42 按 10:1 的比例注射至大鼠海马区构建 AD 模型，大鼠出现明显的空间记忆障碍，海马区突触密度下降 30%。连续 10 周腹腔注射 Cur-2（40 mg/kg）后，大鼠的记忆功能显著恢复，脑内异源纤维沉积减少 45%，突触密度恢复至正常水平的 75%。