组蛋白翻译后修饰及研究方法介绍

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组蛋白修饰基础知识介绍

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真核生物中染色质的基本结构单位是核小体，其由组蛋白八聚体和缠绕在外的DNA组成。每个核小体又是由两个亚基构成的，而每个亚基包括H2A、H2B、H3和H4这四个组蛋白。组蛋白尾部的蛋白结构域带正电荷，与带负电荷的DNA相结合。其最N末端部分不参与核小体组装，而是从核心结构中突出（图1）[1]，更适合与相邻环境进行相互作用，因此易受翻译后修饰（PTM）的影响。在四种不同的组蛋白质中，组蛋白H3和H4的尾部比H2A和H2B更容易发生PTM[2]。

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常见的组蛋白PTM包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化、ADP核糖基化等（图2）。这些修饰方式可以多种组合形式出现，发挥不同的生物学功能。组蛋白发生修饰后会使染色质的构象等发生变化，从而影响了DNA与组蛋白之间的相互作用，进而调控基因的转录表达。可以说，组蛋白翻译后修饰与DNA甲基化是基因和表观调控的基本手段，也是细胞和发育过程的基础[2]。下面以组蛋白乙酰化和甲基化为例做详细介绍。

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组蛋白乙酰化修饰

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组蛋白乙酰化是一种常见的组蛋白PTM，其在真核细胞基因表达的表观遗传调控中发挥重要作用。与其它PTM一样，乙酰化也是一个可逆的过程，且组蛋白的乙酰化水平是由组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶共同决定的（图3）。在生物体内，乙酰化和去乙酰化这两个过程呈动态平衡，一起来调控基因的转录表达[5]。一般情况下，组蛋白乙酰化会激活基因表达，而去乙酰化则会抑制基因表达[5]。

组蛋白的乙酰化经常发生在组蛋白N基末端特定的赖氨酸残基上，比如H3K9（组蛋白3末端第9位赖氨酸）、H3K14、H3K27、H3K36、H4K5、H4K8、H4K12和H4K16等，其中研究最充分的是H3K27。一般来说，H3K27ac主要位于活跃转录基因的启动子和增强子区域，在这些区域它与H3K4me3共存，一起促进基因激活表达。此外，H3K27ac还可以基因间区域形成超级增强子，进一步促进基因表达。

现研究表明，组蛋白乙酰化与植物的各种生命过程以及人类疾病的发生息息相关，如H3K9ac在杨树遭受干旱胁迫时发挥作用[5]；H3K27ac在白血病中发挥重要作用[6]。目前，事实上，一些组蛋白乙酰化酶和脱乙酰化酶的激活剂和抑制剂已被批准用于治疗某些癌症的治疗。