纳米结构钛合金在可植入医疗器械中的应用

材料

Review开发用于创新可植入医疗器械的纳米结构钛合金

1. 引言

目前，钛及其合金因其高强度、轻质和相对低廉的成本，已成为医疗设备制造等领域的首选材料。然而，可植入医疗器械的临床需求正在迅速增长，如今人们正从化学成分优化、制造工艺以及表面改性等方面对新型钛合金进行研究，以满足相应的医疗标准并符合法规要求[1,2]。一种设计和制造具有优异性能新材料的方法是采用所谓的剧烈塑性变形（SPD）技术对金属材料进行纳米结构化，该技术已成为材料科学与工程领域的前沿和极具前景的方向[3,4]。

不同的剧烈塑性变形技术被用于细化金属材料中的晶粒至微米范围以下，甚至达到纳米尺度范围。剧烈塑性变形技术还可有效形成第二相的纳米团簇和纳米析出物，从而提升材料的力学和功能性能 [4,5]。目前已开发并提出多种剧烈塑性变形技术，可在高施加压力下提供极大的应变(ε> 5)，例如累积叠轧。

材料2020，13，967；doi:10.3390/ma13040967 www.mdpi.com/journal/materials

然而，等通道角挤压（ECAP）和高压扭转（HPT）自早期开创性研究中提出以来，仍是制备超细晶材料（UFG）最常用的方法。这些技术的原理、装置发展以及加工过程中显微组织演变已在大量研究中得到全面综述[3–7,9,10]。近年来，这些塑性变形技术已被进一步改进以用于实际应用[11,12]。

金属材料的纳米结构化由于加工硬化和晶粒细化而提高材料强度，因此，通过显微组织细化也可显著增加疲劳寿命。了解通过剧烈塑性变形技术进行的材料加工对于设计具有改进功能性的医疗设备至关重要，因为它不仅改善机械性能，还影响腐蚀性能和生物医学性能。纳米结构材料的提高的强度和增强的生物医学响应可有效应用于牙科植入物；由纳米结构钛制成的此类永久植入物（如支架）由于强度提高，可显著减小尺寸，从而对患者造成更小的伤害。

最近，材料科学家一直在探索纳米结构材料与人体组织（例如骨骼）之间更优相互作用的可能性。在这方面，块体纳米材料的表面改性表现出令人鼓舞的结果[17,18,20,21]。这些改进为开发和设计性能更优、功能性更强的可植入医疗器械提供了可能，相较于由普通粗晶材料制造的同类产品具有明显优势。本文综述了先进纳米结构钛合金及其用于制造医用植入物/设备在工程化方面的研究进展。

2. 纳米结构钛材料的剧烈塑性变形加工

2.1. 工业纯钛

最早针对可能用于医学领域的钛基材料的研究主要集中在工业纯钛（CP Ti）上，因为其与活体组织具有高度的生物相容性[22]。钛无与伦比的生物相容性使其成为创伤学、骨科和牙科中应用的医疗设备和器械众多临床研究的主要关注点。然而，与其他用于生物医学设备的金属材料（如钢或钴基合金）相比，工业纯钛的强度较低。通过合金化或热机械加工可以实现更高的强度水平，但这样通常会导致钛基材料失去其生物响应性或疲劳性能。因此，剧烈塑性变形加工被视为一种替代策略，证明了工业纯钛的纳米结构化可能成为提高该材料机械性能以实现高性能的新途径[13,17,19,20,23]。除了增强机械性能外，该策略还有利于改善基于工业纯钛产品的表面生物响应[18,20]。

瓦列耶夫等人首次实现了纳米结构工业纯钛4级（氧–0.34%，铁–0.3%，碳–0.052%，氮– 0.015%，均为质量分数，余量为钛]）的制备，旨在制造具有显著增强的力学性能和优异的生物医学响应的杆材，用于牙科植入物制造[19]。该加工路线采用等通道角挤压（ECAP）作为剧烈塑性变形（SPD）技术[9]，随后通过锻造进行热机械处理，最后进行拉拔。通过ECAP‐Conform（ ECAP‐C）连续剧烈塑性变形加工及后续拉拔，能够生产出直径为7 mm、长度为3 m、沿整个长度具有均匀超细晶粒（UFG）结构的杆材[23,24]。此外，ECAP‐Conform是一种基于剧烈塑性变形的经济型制造工艺，适用于‘纳米钛’的大规模生产。

经过剧烈塑性变形和热机械加工相结合后，晶粒尺寸从初始钛棒的 25 µm显著减小至加工后材料中的150 纳米。图1展示了ECAP‐C应变对工业纯钛Grade 4[21]的高角度晶界（HAB）密度和力学性能的影响。

表1显示了通过等通道角挤压（ECAP）及后续热机械处理实现纳米结构化后，工业纯钛机械性能的提升。与传统CP钛相比，纳米结构钛的强度提高了一倍。在未降低延展性的情况下实现了强度的提升（断裂总伸长率超过10%的限值），而这种情况在强烈拉拔或轧制后通常难以避免。

疲劳测试在室温空气中按照ASTM E 466‐96进行，加载频率为20赫兹，R = 0.1。表1显示，纳米钛在一百万次循环后的疲劳强度与传统CP钛相比几乎翻倍，甚至超过了Ti‐6Al‐4V合金的疲劳性能[22,25]。纳米结构钛的疲劳性能显著增强以及提高的强度使我们能够生产更小尺寸的植入物，从而减少手术干预的程度（另见 第3节）。工业纯钛因其具有良好的生物相容性而著称，这归因于其表面存在保护性氧化膜。二氧化钛TiO₂在工业纯钛表面自然形成，代表了一种稳定的保护层，矿化骨基质可附着于其上。该膜通常厚5–10 nm，且具有生物惰性，因此可防止金属[22]与周围体液环境发生潜在的不良反应。具有超细晶结构并含有高密度非平衡晶界的纳米钛通过SPD实现的材料也表现出显著增加的内能[3]。这一事实可能导致材料表面氧化膜形貌发生变化。具有抛光表面的纳米钛在近期一系列使用小鼠成纤维细胞进行的细胞相容性测试[20,26–29]中证实，其表面生物反应得到改善。同时，通过化学蚀刻或生物活性涂层[17,18]等专门的表面改性方法，可进一步提高纳米结构钛的生物医学性能。

2.2. 钛合金

双相（α+ β）钛合金，如Ti‐6Al‐4V和Ti‐6Al‐7Nb，因其优异的机械性能和良好的生物相容性，仍然是牙科和骨科领域最重要的金属材料[2,22,30,31]。

最近几项研究表明，纳米结构钛合金的力学和功能性能有所改善。报道了通过SPD制备的Ti‐6Al‐4V ELI（用于医疗应用的超低间隙合金）的显微组织和机械性能 [15,32,33]。由Intrinsic Devices公司（美国加利福尼亚州旧金山）提供的两相合金圆棒，直径为40毫米，化学成分为：钛基，铝–6.0%；钒–4.2%；铁–0.2%；氧–0.11%；氮–0.0025%；氢–0.002%，碳–0.001% （重量百分比），其横截面晶粒尺寸约为 8 µm，纵向截面为 20 µm。X射线衍射分析证明， α相和 β相的体积分数分别约为85%和15%。250毫米长的杆材分两步加工。杆材在 600 °C下经Bc路径进行等通道角挤压，随后进行挤压，总应变为4.2[33]。挤压工序在 300 °C下进行，最后一道次在室温下完成以实现额外强化。最终制得直径为18毫米、长度达300毫米的杆材。杆材在 200 °C至 800 °C温度范围内退火1小时，随后空气中冷却。

透射电子显微镜（TEM）研究表明，剧烈塑性变形（SPD）会导致形成包含细化晶粒和亚晶的复杂超细晶结构，其平均尺寸约为300纳米。

初始粗晶和超细晶材料的应力‐应变曲线如图2所示，表明合金经过剧烈塑性变形实现晶粒细化后发生了显著强化。超细晶材料（曲线2）的拉伸伸长率从17%降低至9%。然而，在 500 °℃下进行后续退火后，强度/延展性权衡得到改善。拉伸试验的结果与显微硬度测量结果[32,33]一致。

(1)；超细晶状态(2) 以及在500℃退火后的超细晶状态 °С (3)。)

根据[10], ，UFG材料通过退火实现塑性提高，明显与内禀弹性应力和位错密度的降低相关。合金同时发生的额外强化可通过从退火温度冷却后亚稳β相含量减少的现象来解释。在500°C下退火的UFG合金中，由于从退火温度淬火，其体积分数可能高于退火前，如[10],所示。尽管未观察到任何次生相的明显颗粒，时效过程可能导致晶界偏析，从而进一步改善材料的性能[34]。

在剧烈塑性变形加工后通过退火来精细调控机械性能，主要受限于高温下发生的晶粒长大。工业纯钛超细晶结构的热稳定性遵循经典的晶粒长大规律，其依赖温度的关系符合阿伦尼乌斯方程[35]且限制在约 450 ° C[36]以内。纳米结构 α+β表现出增强的热稳定性，可高达550 ° C[37]。

研究了具有超细晶结构的Ti‐6Al‐4V ELI合金的疲劳性能。经过剧烈塑性变形加工和后续退火后，获得了高强度和增强的延展性（1370 兆帕和 12%），与初始粗晶状态下的600 兆帕相比，循环 10⁷次后的疲劳极限提高至740 兆帕（图3）[32]。

Ti‐6Al‐4V合金在超细晶粒状态下通过旋转弯曲试验测得的疲劳极限略高于[32,38]中的数值，证明所测得的疲劳性能 取决于测量技术的选择。已取得的结果表明，通过等通道角挤压（ECAP）加工及后续热机械处理，可在超细晶Ti‐6Al‐4V ELI合金中实现高强度。选择剧烈塑性变形工艺参数并调整剧烈塑性变形加工的工艺参数，如温度、应变速率和应变，可使我们调控双相超细晶合金中的晶界结构和相形态。因此，可获得最佳的强度和延展性组合，并改善疲劳耐久极限。另一项综合研究[39]报道了生物医学用 Ti‐6Al‐7Nb合金的强度和延展性提升。与Ti‐6Al‐4V相比，Ti‐6Al‐7Nb合金由于避免了有毒的钒，是生物医学应用的更优选择[40]。该研究表明，通过等通道角挤压（ECAP）加工及随后引起超细晶结构形成的热机械处理，可获得高强度（1400兆帕）和延展性（10%的延伸率）。这些获得的性能对于设计、开发和制造高性能的医疗设备和植入物。

考虑到钒以及部分铝是有毒元素，同时需要降低杨氏模量以避免所谓的应力屏蔽[39], ，因此开发全新的生物医学合金成为当前研究人员面临的重要挑战。新一代钛合金必须比Ti6Al4V合金具有更高的强度、更好的生物相容性和更低的杨氏模量。当前研究聚焦于新型合金体系，特别是Ti‐Nb和Ti‐Mo。鉴于上述要求，人们的关注集中在含有高含量的 β 相的钛合金上，因为该相具有更低的杨氏模量 在55–90 吉帕范围内，因此表现出较低的应力屏蔽[39,41–43]。此外，这些钛合金设计为仅包含无毒成分，如铌、钼、锆和钽。然而，这些材料的特点是强度相对较低，因为最低的杨氏模量仅在固溶处理的单相 β‐钛合金中获得。同时实现低杨氏模量和高强度是一项具有挑战性的任务。通过时效处理诱导细小且均匀的 ω和 α相析出可实现显著强化。然而，这不可避免地会增加合金的杨氏模量[41–43]。仅有少数研究在开发热处理工艺方面取得了成功，且不会对某些相关机械性能产生不利影响[44,45]。

骨科和牙科领域的进展需要开发新一代β‐钛合金的新策略，这类合金应具有降低的杨氏模量和高强度，从而更适用于此类应用。近年来，剧烈塑性变形加工被提出用于制备具有高强度、低弹性模量和优异生物相容性的纳米晶β‐钛合金[46–51]。这些合金的纳米结构化通过晶粒细化和亚结构演化提高了强度[52]。特别是已获准用于医疗用途的固溶处理β‐Ti Ti15Mo合金，可通过高压扭转显著细化，如图4a所示。晶粒尺寸可显著减小至100 nm以下[53]。除高压扭转样品尺寸受限外，一个显著缺点是变形诱导ω相的形成，导致弹性模量急剧上升[54]。超细晶Ti15Mo合金经后续时效处理后形成两相 α+ β结构，但也伴随着弹性模量的升高[55–57]。更有前景的是使用基于Ti‐Nb‐Ta‐Zr的合金，其不易形成ω相。通过高压扭转制备的Ti‐29Nb‐13Ta‐5Zr合金屈服强度从550 MPa提高到800 MPa，而弹性模量保持不变[58,59]。最近，通过等通道角挤压也在Ti‐35Nb‐6Ta‐7Zr医用合金中实现了显著的显微组织细化（见图4b）。

β‐钛合金的微观结构细化还可通过多重孪晶和/或马氏体相变 β → α’’ [60] 得以增强。纳米晶 β‐钛合金也表现出优异的体外生物相容性，表现为细胞黏附与增殖能力增强[48]。这些新型纳米晶 β‐钛合金极有可能成为新一代植入材料，满足承重生物医学应用的重大需求，具有广阔的应用前景。

2.3. 纳米结构NiTi形状记忆合金

镍钛合金表现出独特的力学行为——形状记忆效应（SME）和超弹性，这些特性源于马氏体和奥氏体相之间的转变[61,62]。

镍钛合金是重要的材料，由于其已在先进医疗器械中得到应用上述机械性能，以及由于良好的功能特性 生物相容性和体内耐腐蚀性[61,63]。同时，新的先进应用将要求NiTi形状记忆合金具备更优异的性能（更高的强度、更高的恢复应变和应力等）。

在过去的二十年中，人们一直关注将剧烈塑性变形方法应用于镍钛合金，因为与粗晶材料相比，形成纳米晶和超细晶结构能够增强其力学和功能性能[63,64]。

镍钛合金的高压扭转加工会导致从晶态向非晶相的转变。变形镍钛合金在热处理过程中的微观结构变化是研究的关键，因为这些变化决定了形状记忆效应效应[65,66]。在随后的热处理过程中，可通过结晶过程在镍钛合金中获得纳米晶（NC）结构（图5）[64,67]。晶粒尺寸约为20纳米的纳米晶NiTi合金表现出高达2000兆帕的高强度[64]。

等通道角挤压是另一种用于生产的剧烈塑性变形加工技术，导致块体NiTi合金中均匀的超细晶结构。在400–450 °C下对镍钛合金进行等通道角挤压处理可导致形成晶粒尺寸约为200纳米的超细晶结构（图5）。超细晶结构的形成显著改善了NiTi基合金的力学和功能性能[64,68–70]。超细晶NiTi合金的抗拉强度达到1400兆帕，比粗晶合金高出50%；经等通道角挤压后，屈服应力从500兆帕提高到1100兆帕（图6a）。NiTi经等通道角挤压后的功能形状记忆效应也得到了改善（图6b）。完全可恢复的最大应变εrmax从粗晶态下的6%增加到等通道角挤压后的9%，最大恢复应力σrmax达到1120兆帕，是粗晶合金水平（约500兆帕）的两倍[69]。在富镍镍钛合金中形成了超细晶结构通过等通道角挤压（ECAP）可使材料在接近人体体温的温度下表现出超弹性。超细晶NiTi的超弹性具有窄力学滞后和低残余应变[71]的特点。具有改善的功能特性的高强度纳米晶和超细晶镍钛合金在医疗应用中极具前景，尤其适用于制造支架、栓塞保护滤器、导丝及其他外周血管器械（见第4节）。

粗晶状态(1)及经过4道次(2)、8道次(3)和12道次(4)等通道角挤压后的拉伸试验工程应力‐应变曲线；( b) 功能特性(εrmax和σrmax)随等通道角挤压道次数[61]的变化关系。)

3. 微型植入物的设计

纳米结构金属的增强力学性能使得设计更优的医用植入物得以开发，例如采用更精细的设计，对人体的伤害更小[17]。应用比普通粗晶钛更强的纳米结构工业纯钛，可实现对器械设计的改进。近期，进行了详细的计算以分析颌面外科用纳米结构钛微型板的几何形状[72]。Conmet公司（俄罗斯莫斯科）以符合ASTM F 67标准的工业纯钛微型板作为基准，重新设计了纳米结构工业纯钛微型板的产品尺寸。通过粗晶4级工业纯钛和纳米结构4级工业纯钛疲劳性能极限的估算值，计算了新设计板材横截面的机械性能。在实际应用中，微型板会承受弯曲载荷，因此对比了传统工业纯钛和纳米结构工业纯钛微型板的弯曲强度。结果表明，纳米结构钛制成的微型板具有显著改善的弯曲强度，因此相较于目前由粗晶钛制造的标准器械具有明显优势。

最近，使用计算机辅助工程软件（KOMPAS‐3D v15，ASCON集团，俄罗斯圣彼得堡）开发了三维有限元模型（FEM），随后导入 ANSYS Workbench 18.2（ANSYS公司，美国宾夕法尼亚州卡农斯堡）[73]用于纳米钛牙科植入物的几何分析。此外，还包括静态强度，虚拟疲劳测试的计算已进行，使用内置的疲劳模块。对所有测试模型均进行了网格敏感性测试，以获得与网格无关的结果。以下程序用于评估植入物微型化的可能途径。假设具有标准几何形状的装置由传统的粗晶态商业纯钛制成。该模型的设计旨在使其在静态和疲劳条件下均接近临界应力状态，疲劳失效。随后，将相同的载荷施加到具有减小尺寸但具备纳米CP钛性能的模型上。研究中考虑了一种具有通用几何形状的单阶段牙科植入物。该植入物的形状类似于由Timplant s.r.o.公司生产的纳米CP钛植入物的几何形状（捷克共和国俄斯特拉发）[74]。图7显示了该几何结构的技术图纸及相应的数值模型。

带有毫米尺寸的技术图纸；(b) 3D 模型；（c）放大的有限元网格。)

所采用的加载方案借鉴了ISO 1480标准中的测试程序。计算结果表明，纳米钛的应用能够使植入物直径至少减少10%，而直径减少20%则会导致不可接受的下降，设备的疲劳强度。具有直径减小10%的植入物的最大主应力区，在施加67.75 N力的情况下减少了10%，如图8所示。

4. 医用纳米植入物的制造与测试

最近，已详细研究了由纳米结构钛制成的多种医用植入物的制造和成功测试[17]。另一个创新发展实例是为骨科手术设计的植入针的制造和测试，用于髋部组织，从而增加骨强度并防止骨折（图9）[75]。两种类型的销钉（图10）由直径为3毫米的高强度纳米结构钛棒（σ=1300兆帕）制成。这些植入物用于研究其对髋部骨骼强度的影响，通过台架试验[76]进行评估。为此，使用了一种特殊装置（图11）来分析植入系统在沿髋部轴线压缩载荷下的机械性能。此类系统沿髋部轴线以及朝向大转子区域的垂直方向施加规定载荷，直至发生骨折，加载速率为5毫米/分钟，采用INSTRON 5982（Instron®，英国白金汉郡海威科姆）多功能单钉测力计。共研究了3种系统：三钉、螺旋钉和螺旋+钉系统。结果表明，使用不同植入物在提高髋部骨组织强度方面表现出高效率。特别是，在骨‐植入物系统中使用螺旋钉和销钉，可使轴向载荷抗力比未使用植入物的测试提高72.6%。这表明采用纳米CP钛进行髋部外科增强具有良好的临床应用前景，可用于预防骨折。

销钉；(b) 螺旋钉) 及其应用使用 th e INSTRON 5982 d y namome ter.)

另一个创新应用的有趣实例是可拆卸式血管、管状结构及软组织夹闭装置，该装置由具有增强形状记忆效应的超细晶NiTi制成，专为腹腔镜手术期间的止血控制而设计。该装置由乌法国立航空技术大学（USATU）与俄罗斯国立科技大学“MISIS”合作研发并进行了测试[24]。

测试结果表明，由超细晶NiTi合金制成的可拆卸夹闭装置与标准对应物相比具有多项优势。表 2 提供了超细晶和传统粗晶合金夹闭装置最重要的性能参数。其钳口在不产生残余变形情况下的最大张开角度可达160°，明显高于基准粗晶合金。此外，可逆形状记忆效应（高达4毫米）以及触发夹闭装置时产生的最大额定力（高达0.9 N）在超细晶合金制品中也提高了一倍。

更高的完全可恢复应变允许使用更方便形状的夹闭装置进行腹腔镜检查和操作；它还有助于减小腹腔镜管的直径，即为医生和患者创造更舒适的手术条件。由于具有可逆形状记忆效应的更大变形，可以在移除夹闭装置时提高非侵入性。增加的最大恢复应力提供了在触发夹闭装置时产生的高力，确保组织压接和固定的高可靠性，并且还可能减轻夹闭装置的重量。

5. 结论

最近的研究证明，通过剧烈塑性变形（SPD）技术对钛材料进行纳米结构化，可实现晶粒细化、位错密度增加以及第二相析出的形成，从而显著改善强度和疲劳性能。本文展示了纳米结构化在工业纯钛、钛合金（包括新型β‐Ti合金）以及具有形状记忆效应的镍钛合金方面的优势。提出了采用高强度纳米材料进行多种微型化医用植入物计算机设计的方法。此外，本文还包含了利用钛基纳米生物材料制造和测试用于创伤学和外科手术的先进医疗器械的实例。考虑到近年来关于表面改性的研究结果，包括纳米金属的化学蚀刻和生物活性涂层的沉积，钛基纳米材料的发展为设计与功能得到改进的先进医用植入物和医疗设备开辟了新的可能性。