含药用物质医疗器械的欧盟监管

欧盟内含辅助性药用物质的医疗器械的发展

1. 引言

医疗器械（MD）行业在欧盟（EU）具有至关重要的地位。目前，欧盟市场上有超过50万种医疗和体外诊断设备；该行业约有25,000家公司，雇佣员工超过50万人，其中大多数为微型、小型和中型企业；此外，还有许多独立/学术开发者。医疗器械产业在欧洲市场的年销售额接近€1000亿欧元。每年约有6–8%的医疗器械年销售额以及10%的体外诊断设备年销售额重新投入研究。[1,2]临床研究活动也十分重要；在过去五年中，网站ClinicalTrials.gov登记了1883项关于医疗器械和药用物质的研究。由于药品（MPs）和医疗器械（MDs）受不同的法规体系管辖，制造商或学术开发者从一开始就选择正确的开发流程至关重要。某些医疗器械包含药用物质（即单独使用时可被视为药品的物质），这些物质有助于或增强医疗器械的作用（辅助作用）；此类器械尤为值得关注，因为它们通常被开发用于解决重大医学问题条件。独立的制造商和开发者，尤其是学术界的开发者，通常不具备正式的法规专业知识；他们很难设计出符合复杂的欧盟法规框架的含辅助性药用物质的医疗器械开发计划。本文旨在回顾欧盟现有的法规，为开发者和制造商提供含辅助性药用物质的医疗器械开发流程及关键步骤的概述；具体案例的详细指导和说明可由相关法规及其指南提供。

2. 材料与方法

我们对医疗器械以及含药用物质的医疗器械相关的科学文献、临床试验和法规进行了研究。通过检索MEDLINE和PubMed数据库获取科学文献。我们使用医学主题词（MeSH）来确定关键词的同义词以及与相关研究有关的研究。将感兴趣的术语通过布尔运算符以不同方式组合，如“医疗器械” AND“活性药物成分”；“药用物质”；“药品”；“药物”。

在ClinicalTrials.gov网站上，采用高级检索策略并结合上述关键词及布尔运算符进行研究。我们纳入了所有研究，但状态被报告为“unknown”。此外，还使用Google Scholar搜索引擎和上述关键词进行补充检索，以识别通过系统性研究未能找到的研究。我们纳入了自2012年以来开展的研究，该年是ISO 14155（医疗器械临床实践）最新版本发布的年份[3]。我们筛选出五十二篇论文和综述。对于法规和指南，我们查阅了欧洲委员会（EC）的网站（ https://ec.europa.eu/growth/sectors/medical-devices_it）以及意大利卫生部的网站（http://www.salute.gov.it/portale/temi/p2_4.jsp?area=dispositivi-medici）。关于医疗器械行业的经济数据，我们参考了上述欧盟委员会网站、意大利卫生部报告以及意大利医疗器械制造商协会（AMDM）意大利医疗技术协会Assobiomedica从2012年至2015[7,8,9,10]。

3. 结果

现有法规为医疗器械的开发设定了复杂的框架。在本文中，我们将讨论从法规结构衍生出的三个关键阶段。

3.1. 监管分类

对于任何制造商而言，首要且关键的一步是正确地将正在开发的产品归类为药品或医疗器械。在欧盟，药品被定义为“[⋯⋯]宣称具有用于治疗或预防人类疾病特性的任何物质或物质组合；或者（b）可用于人体内或给予人体以通过发挥药理学、免疫学或代谢作用来恢复、纠正或调节生理功能，或进行医学诊断的任何物质或物质组合”[11]。欧盟法规将医疗器械定义为一种产品，“其实现其主要预期作用的方式不是通过药理学、免疫学或代谢手段，但其功能可由此类手段辅助；”[12]。

换句话说，医疗器械通过物理方式发挥作用，而药品通过药理学、免疫学和代谢方式发挥作用。然而，当我们考虑器械与药品之间可能存在的相互作用时，情况就变得更加复杂。法规预见了三种主要情形：a）该器械被开发用于递送一种或多种药品，但不与药品形成一体化且不可分割的产品（例如可用于递送不同药品的空注射器、用于递送气雾剂的装置或输注泵）；此类器械按医疗器械进行监管；b）该器械被开发用于递送特定的药品；器械与药品构成一个一体化、不可重复使用的产品（如预装肝素或胰岛素的注射器、用于递送抗炎药物的药物贴片）；此类器械按药品进行监管；c）该器械含有药用物质，以帮助和辅助医疗器械的主要功能[13]。本研究的对象即为后一类器械。要将一种器械定义为含有辅助性药用物质的医疗器械，需满足以下三个特征：i）该物质若单独使用，可被视为药品；ii）该物质可能对人体产生作用；iii）该物质的作用是辅助器械的作用。一个例子是含有抗生素的骨水泥，用于预防膝关节或髋关节置换术后发生的假体周围感染。假体感染是一种对患者具有严重后果的医学状况，并且具有很高的经济成本[14]。多项研究已探讨使用含抗生素骨水泥以降低假体感染发生率的问题[15,16,17]。在此情况下，器械（骨水泥）的主要作用是为假体提供物理支撑；所添加的抗生素则是辅助性的，因为其（药理学）作用有助于器械的（物理）主要作用。在心血管医学中的药物洗脱支架是含有药用物质的医疗器械的另一个经典示例。在这种情况下，支架的主要（物理）作用是保持血管通畅，而肝素则起到辅助（药理学）作用，以降低支架再闭塞的发生率[18,19,20]。一旦从监管角度明确了医疗器械的定位，下一步关键步骤便是制定适当的临床前和临床开发项目。

3.2. 非临床和临床研究

含有辅助性药用物质的医疗器械被视为“高风险医疗器械”，因此需要进行全面评估，包括全面的临床前和临床评价。值得注意的是，在欧盟背景下，医疗器械的临床前评价路径与药品的临床前评价路径不同。

医疗器械的临床前评价应遵循国际标准化组织（ISO）10993系列指南，其中特别关注生物相容性测试以及可沥滤物和可提取物的检测。这些方面的临床前评价确实至关重要。需注意的是，根据ISO 10993系列开展的临床前研究不能用于药品的审批，而根据药品所需ICH指南开展的研究也不能用于医疗器械的审批。因此，本文前一节所讨论的评估必须明确界定且完整，这一点极为重要。换句话说，制造商从一开始就必须明确所开发的产品是药品还是医疗器械。这一决策将对开发预算和时间产生重大影响。临床评价方面情况类似。医疗器械的临床评价是一个专为医疗器械设计的结构化过程，包括对现有科学文献的评估、对产品临床调查所获数据的评估，以及对这两类来源的批判性审查。2016年6月，欧盟委员会发布了MEDDEV 2.7/1指南的第四版修订版。本文不旨在详述该指南内容，但强调MEDDEV指南中实施的一些主要变更：评估人员需具备更高的科学资质，并通过充分的简历予以证明；医疗器械的特性必须准确符合医疗器械指令规定的基本要求；定义与现有医疗器械等同性的标准更为严格；采用文献检索的标准方案；建立正式的流程以权衡临床数据的科学证据。针对冠状动脉支架已发布了一个专门的附录[21,22]。医疗器械的临床调查必须符合赫尔辛基宣言（DoH），在这方面其监管方式与药品研究相同。关于其他指导原则，药品研究应按照国际人用药品注册技术协调会（ICH）的良好临床实践（GCP）指南进行[23]，而医疗器械的研究（即临床调查）则应依据ISO指南，即ISO 14155:2012[3]。本文不旨在深入讨论药品研究与医疗器械研究之间的详细差异。因此，此处我们强调，医疗器械的临床调查应重点关注预期来自器械设计的医疗器械性能评估及其使用安全性[24,25]。同时，在规划医疗器械临床调查时，必须考虑到临床调查计划（即方案）中应包含特定内容，例如对医疗器械可能存在的缺陷进行评估，即从器械性能到说明书、包装等方面的任何不符合项。对正在调查中的医疗器械的监测要求与药品不同；例如，可能导致严重不良事件（SAE）的缺陷必须作为SAE报告[26]。因此，医疗器械的研究必须由在该领域具有特定经验的人员进行设计和实施。

3.3. 评估程序

含有辅助性药用物质的医疗器械（图1）的评估程序相当复杂，因此我们将讨论在规划该流程时需要考虑的主要步骤。在医疗器械领域，制造商（或学术开发者）的对接方是公告机构（公告机构）。公告机构（NBs）是公共或私人组织，由居住国的主管当局授权和监管。公告机构（NB）在医疗器械上市前审查并证明该器械符合所有要求（符合性程序）。对于含有辅助性药用物质的医疗器械，公告机构将评估该物质在医疗器械背景下的有用性及其辅助作用；随后，公告机构将向某一成员国的药品主管当局寻求科学建议。公告机构可选择欧盟任何成员国的主管当局，选择时应考虑多项因素：制造商的原产国、主要商业化国家、主管当局在与特定医疗器械相关问题上的专业能力、程序所需时间等。当医疗器械所含的辅助性药用物质来源于人血或人血浆时，指定的主管当局为欧洲药品管理局（EMA）。在这两种情况下，主管当局将就该物质的质量和安全性发表意见，包括将该物质整合入器械所带来的获益和/或风险。对于已在欧盟获批的药品，主管当局应在150天内给出意见；其他情况则应在210天内给出意见。值得注意的是，主管当局的负面意见实际上可能终止该医疗器械的开发。对于医疗器械与先进治疗医药产品（ATMP）组合的情况，设定了特定的程序安排。在此情况下，程序始于制造商向欧洲药品管理局（EMA）提交上市许可申请（MAA），随后由EMA与制造商共同确定的公告机构进行咨询，[27]该程序的概述见 图2。在规划与药用产品结合的医疗器械开发时，必须考虑到该程序的复杂性。

4. 讨论

含有辅助药用物质的医疗器械在临床实践中具有重要价值；同时，它们也带来了一系列问题。制造商需要首先明确产品在监管方面的正确定位，并对器械及其辅助性药用物质进行双重评估。对于第二次评估，需由主管当局针对药用物质（MP）参与。近年来，研究人员指出，为了提高器械的安全性，有必要提高证据水平和数据透明度 [28,29]。经过多年的努力，欧盟委员会（EC）与欧洲议会（EP）于2016年5月就一项新法规达成一致，该法规将在三年内取代现行的指令。对于含有辅助性药用物质的医疗器械，其基本原则和程序得以保留。然而，临床评估将更加严格；例如，文献检索仅限于同行评审期刊，而对于III类医疗器械，主管当局的监管将包括对公告机构所授予认证的审查。含有辅助性药用物质的医疗器械的研发正变得日益复杂。全面分析产品的特性，并据此确定适当的法规定位，对于制定研发计划至关重要。该流程的复杂性要求具备多种且专业的技术能力。应对这一复杂挑战的一种可行方法是组建一个跨学科的研发团队，从项目最初阶段即概念阶段就开始协作。该团队应紧密开展操作合作，成员应包括工程师、药理学家、毒理学家、非临床和临床研究专家以及法规专家。

5. 结论

含有药用物质的医疗器械的开发是一个具有挑战性的过程，需要多种专业知识和技能。在启动该过程之前，制造商和开发者应花时间对项目进行全面审查，从产品的正确分类开始，包括收集辅助性药用物质的相关文件，以及对临床前和临床评估进行完整评估。此类规划和评估必须由具备多种且特定专业能力的人员来进行。应对含有辅助性药用物质的医疗器械开发复杂性的一种可能方法是组建专门的多学科开发团队。