NeuroImage：帕金森病的定量磁敏感成像研究

简要总结

该文综述了定量磁敏感成像（QSM）在帕金森病（PD）中的应用。帕金森病是一种常见的神经退行性疾病，其发病机制尚未完全明确，但铁代谢紊乱与脑内特定区域的铁积累被认为与疾病进展密切相关。QSM作为一种新兴的MRI技术，能够非侵入性地量化脑内铁含量，为研究铁在PD病理中的作用提供了重要手段。文章详细介绍了铁在帕金森病中的作用机制，包括铁在黑质中的积累以及其与α-突触核蛋白聚集的关系，并探讨了铁催化的氧化应激反应（如铁死亡）对神经退行性的影响。此外，文章还回顾了多种铁敏感的MRI技术，特别是QSM在PD诊断和疾病监测中的潜力。尽管QSM在过去十年中取得了显著进展，但仍面临一些挑战，如图像伪影、组织几何依赖性等。未来需要开展多中心研究，以开发出更稳健、可解释且具有疾病特异性的生物标志物，用于监测PD的疾病进展。

摘要

帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，除了少数罕见的遗传原因外，其发病机制仍然不甚清楚。近年来，科学界对铁的生化作用以及铁稳态失衡（尤其是在PD受影响的特定脑区）的关注度不断增加。定量磁敏感成像（QSM）的出现使得通过MRI在活体中非侵入性地量化脑铁含量成为可能，这不仅有助于理解铁相关病理机制，还为开发基于铁的PD生物标志物提供了潜力。该综述阐明了脑铁积累的生化基础，详细介绍了铁敏感MRI技术的进步，并探讨了QSM作为PD中铁沉积生物标志物的作用。尽管取得了相当进展，但在QSM研究十年之后，仍有诸多挑战阻碍其临床应用。有必要启动多中心研究，以开发出稳健、可解释且具有疾病特异性的生物标志物，用于监测PD疾病进展。

1 引言

帕金森病（PD）是一种常见且呈进展性的神经退行性疾病，目前缺乏预防性和疾病修饰疗法。根据主流理论，其病理生理学与一种突触蛋白α-突触核蛋白的异常聚集有关，这种蛋白是路易体的主要成分，而路易体是PD的神经病理学标志。毒性α-突触核蛋白菌株通过外周和中枢神经系统传播，导致PD患者出现进行性神经退行性和功能障碍。与阿尔茨海默病中存在针对β-淀粉样蛋白和tau蛋白沉积的正电子发射断层扫描（PET）标记物不同，目前尚无可用于在活体中成像PD中异常α-突触核蛋白分布的临床方法；相反，多巴胺转运体SPECT和[18F]-DOPA-PET被认为是通过定量脑多巴胺转运体密度和多巴胺合成能力来活体诊断PD的可靠工具。与此同时，人们正在开发其他神经影像学标志物，其中一种有前景的方法是基于PD脑组织中铁含量异常增加。

尽管铁生化与多种神经退行性疾病有关，但对铁在PD受影响的特定脑区的作用尤其感兴趣。黑质（Substantia Nigra，简称SN），其名称源于该神经核团内大量存在的神经递质多巴胺与铁元素之间的氧化反应，这一反应会生成一种不溶性黑色物质——神经黑色素（neuromelanin）（图1）。铁在正常情况下会随着年龄增长在该结构中积累，但在PD中积累速率更高。

图1 黑质铁与帕金森病图

铁的致病潜力得到了一类影响铁代谢途径的罕见遗传疾病的支持，例如无铜蓝蛋白血症或神经铁蛋白病，这些疾病可能表现为帕金森综合征。尽管这揭示了铁导致神经退行性的潜力，但这些疾病的临床表型、神经病理学发现以及铁积累模式与PD不同。铁的致病作用可以通过其在氧化反应中的催化功能来解释，例如在生理可用的过氧化氢存在时，铁作为羟自由基这种强氧化剂的催化剂。在过去十年中，铁已被证明是程序性细胞死亡机制——铁死亡的核心因素，其中铁催化的细胞膜脂质过氧化导致细胞死亡。

可以设想，铁死亡可能是PD中涉及的神经退行性机制之一。事实上，PD蛋白α-突触核蛋白通过调节醚磷脂膜组成来增加对铁死亡的易感性。一项基于血液的全甲基化组关联研究发现PD患者中存在表观基因组显著关联，导致SLC7A11基因（一种中心铁死亡蛋白，负责将半胱氨酸导入细胞，对抵抗铁死亡至关重要）表达下调。另一种家族性PD基因DJ-1通过促进S-腺苷同型半胱氨酸酶四聚体形成来抑制铁死亡，从而通过转硫途径维持半胱氨酸供应。

因此，铁已被研究作为PD的治疗靶点。铁螯合剂去铁酮在多种遗传性和药理学PD模型中显示出疗效。早期临床试验表明，去铁酮通过R2*评估可降低黑质中的铁含量，并显示出有希望的临床效果。

最近，在一项针对372名新发帕金森病患者的大型安慰剂对照多中心2期试验（FAIRPARK-II试验）中对除铁酮进行了评估。经过9个月的治疗，去铁酮治疗组患者的MRI检测到的脑铁含量降低，但与安慰剂治疗组患者相比，他们的运动症状明显恶化（去铁酮组恶化15.6分，安慰剂组恶化6.3分）。奇怪的是，与安慰剂组患者相比，去铁酮治疗组患者的脑体积增大，而安慰剂组患者的脑萎缩在试验期间持续存在。鉴于早期研究报道去铁酮治疗未恶化或改善了运动表现，这一较大试验的结果尤其出人意料。与早期试验相比，FAIRPARK-II试验的一个关键区别是，该试验中的患者不允许使用多巴胺类症状治疗药物，例如左旋多巴。多巴胺的产生高度依赖铁的可用性，因为多巴胺合成的限速酶酪氨酸羟化酶是一种铁依赖酶。因此，可以推测去铁酮治疗降低了刺激多巴胺合成所需的铁量，从而导致运动结果恶化。事实上，与安慰剂组患者相比，去铁酮治疗组患者的血清催乳素水平增加，而催乳素的分泌受到下丘脑产生的多巴胺的负向调节。因此，去铁酮可能导致对多巴胺治疗不敏感的患者出现症状恶化，同时可能减缓神经退行性并保留脑组织。尽管对这一试验结果的解释是推测性的，但数据确实支持进一步进行去铁酮治疗与多巴胺治疗药物联合使用的临床试验，以掩盖去铁酮可能引起的任何症状性损害。

FAIRPARK-II试验最初被设计为检验PD的铁假说，但现在反而增加了新的复杂性。很有可能，黑质中铁含量升高的原因确实是通过作为酪氨酸羟化酶的辅因子来促进更多多巴胺的产生。如果是这样，PD中观察到的铁升高可能被解释为疾病进展的生物标志物，与任何致病作用无关。然而，一旦升高，铁可能会无意中引发促氧化反应，甚至通过铁死亡导致细胞死亡。然而，进一步的研究将需要阐明铁是因果相关还是仅仅是附带现象。一种有效的手段是研究特定的定量MRI成像技术。正如将要讨论的，MRI成像为PD中的铁神经化学提供了一个窗口，可用于确定其致病作用以及这种化学特征是否可以作为临床相关的生物标志物。

2 用于评估大脑磁化率的MRI技术

2.1 铁敏感技术

MRI技术为非侵入性地绘制人脑中铁分布提供了机会，通过定性和定量方法，从而能够在临床实践中评估铁失调。以下将介绍这些技术的潜力和局限性、灵敏度及其与组织病理学的相关性，并对PD的研究进行回顾。图2展示了易感性敏感对比度的概述。

图2 易感性敏感对比度图

2.1.1 基于弛豫的成像

纵向和横向磁化弛豫过程在含铁化合物存在时会缩短，具体取决于其浓度、聚集状态和化学成分。铁蛋白和含铁血黄素对磁共振对比度的影响是通过外球机制介导的，该机制会导致邻近扩散的质子自旋发生微观失相位，主要表现为T2弛豫时间的缩短，而对T1的影响较小。T2加权图像中含铁结构的低信号强度与通过Perl染色确定的铁浓度呈相关性。此外，组织学研究表明，R2值与深灰质核中的铁浓度呈相关性。然而，R2映射的传统方法（通过多回波自旋回波拟合）存在一些问题，例如扫描时间长、B1不均匀性和高能量沉积。为克服这些问题，提出了诸如DESPOT2、磁共振指纹成像（MRF）、双回波和三回波稳态（DESS和TESS）方法、相位循环平衡稳态自由进动成像和基于相位的R2*映射等新方法。不过，这些方法（除了DESPOT2）需要专门的自定义脉冲序列，降低了它们在临床环境中的可行性。