NSAIDsと出血性副作用：薬剤別エビデンスまとめ

NSAIDs（非ステロイド性抗炎症薬）は鎮痛・抗炎症効果を有する一方で、消化管出血や脳出血などの重篤な副作用を引き起こす可能性があります。本レポートでは、日本で使用されるNSAIDsおよび海外で使用され日本未承認のNSAIDsを含め、非選択的NSAIDsとCOX-2選択的阻害薬（コキシブ系等）に分類し、各薬剤について消化管出血・脳出血を中心とした出血系副作用のリスク・頻度、リスク因子、予防策に関する最新エビデンスをまとめます。各薬剤ごとに出血の種類（消化管出血、脳出血、術後出血など）に分けて記載し、メタアナリシス・レビュー論文に基づく知見を示します。

個人的な感想としてはセレコックス最高。

非選択的NSAIDs

非選択的NSAIDはCOX-1およびCOX-2を共に阻害し、強力な抗炎症作用を有しますが、胃粘膜保護に関わるCOX-1も阻害するため消化管傷害を起こしやすく、血小板のCOX-1も阻害するため出血傾向を助長します。以下、代表的な非選択的NSAIDごとに出血リスクを解説します。

イブプロフェン (Ibuprofen)　商品名：ブルフェン

• 消化管出血: イブプロフェンは伝統的NSAIDの中では比較的消化管リスクが低い薬剤とされています。疫学メタ解析によれば、イブプロフェン使用者の上部消化管出血・穿孔リスクの相対リスク(RR)は約1.8倍（95%信頼区間1.54–2.20）と推定され、NSAIDs未使用者に比べ有意に高いものの、多くのNSAID中では最も低リスクの部類です。他の研究でも、イブプロフェンとジクロフェナクがNSAID中で最もリスクが低く、ピロキシカムやケトプロフェンが最も高かったと報告されています。ただし高用量ではリスクが増大し、イブプロフェン高用量時には低用量時より潰瘍合併症リスクが上昇することも示されています。NSAID全体で見ると、重大な上部消化管合併症（潰瘍出血や穿孔）は年間2–4%程度の患者に発生しうるとの報告があり、イブプロフェンでも決して無視できない頻度です。リスク因子としては高齢（特に65歳以上）、消化性潰瘍の既往、ピロリ菌感染、さらには副腎皮質ステロイドや抗凝固薬・抗血小板薬併用などが挙げられます。特にイブプロフェンなどNSAIDとワルファリンを併用すると、ワルファリン単独に比べ消化管出血リスクが約2倍に高まることが報告されており、抗凝固療法中の患者にはNSAIDの使用は極力避けるべきです。予防策として、プロトンポンプ阻害薬(PPI)の併用が有効です。ガイドラインでもNSAID長期使用者で出血リスク因子を有する場合には標準用量のPPI併用を推奨しており、特に既往に消化管出血がある患者では選択的COX-2阻害薬を用いる場合でもPPI併用が推奨されています。またNSAIDは可能な限り必要最低限の用量・期間にとどめることが望ましく、長期連用は避けます。

• 脳出血: イブプロフェン使用と脳出血（頭蓋内出血）の関連については、明確なリスク増加は認められていません。非アスピリンNSAID全体では、観察研究のメタ解析において脳出血リスクのわずかな上昇（RR≈1.09）に留まり統計的有意ではないとの結果があります。個別薬剤ではジクロフェナクやメロキシカムで有意なリスク増加が報告されましたが（後述）、イブプロフェンに関しては有意なリスク上昇は検出されていません。すなわち、通常量のイブプロフェンは脳出血リスクを大きく高めないと考えられます。ただし重篤な高血圧患者や他の抗血栓薬と併用中の患者では慎重投与が望ましく、脳出血の既往がある場合などは他の鎮痛法も検討されます。

• 術後出血: イブプロフェンは術後鎮痛にも用いられますが、術後出血リスクの大幅な上昇は確認されていません。NSAIDs全般について最新のメタ分析（1987–2019年の計151,000例以上）では、術後の出血（血腫形成や再手術、輸血）リスクにNSAID投与群と非投与群で有意差はなく、NSAID使用が術後出血を増やす明確なエビデンスは認められませんでした。従って、イブプロフェン単独では通常の術後出血リスクを著しく高めることはなく、非ステロイド鎮痛薬は術後疼痛管理において比較的安全と考えられます。しかしながら、扁桃摘出術など局所的に止血が重要な手術ではNSAID使用によるわずかな出血傾向が問題となる可能性が指摘されてきました。ケトロラック（後述）など一部NSAIDでは術後出血増加の報告もあったため、個々の手術の出血リスクに応じてNSAID使用の是非を判断すべきです。一般的にイブプロフェンは血小板凝集阻害作用が可逆的かつ短時間であるため、術後出血への影響は低用量アスピリンほど大きくありません。

ナプロキセン (Naproxen)　商品名：ナイキサン

• 消化管出血: ナプロキセンは半減期が長く持続的なCOX-1阻害作用を示すため、消化管障害リスクが比較的高いNSAIDです。観察研究の総括では、ナプロキセン使用による上部消化管出血・穿孔リスクは非使用時の約4.1倍と推定されています。このリスク水準はインドメタシンと並び伝統的NSAIDの中でも高く、ナプロキセンは消化管有害事象のハイリスク薬と位置付けられます。実際、2000年代の大規模RCTメタ解析でも、高用量ナプロキセン投与群はプラセボ群に比べ上部消化管合併症が約4倍に増加していました。他方、ナプロキセンは心血管イベントリスクが低い可能性があるため長期投与されるケースもありますが、その場合は胃潰瘍・出血対策が重要です。高齢者や潰瘍既往例では特に注意を要し、可能であれば胃粘膜保護のためのPPI併用を検討します。またH. pylori感染者ではNSAID非感染者に比べ消化管出血リスクが相乗的に上昇するとの報告もあり（NSAIDとピロリ菌双方でリスク約5倍、相乗効果OR~1.2）、除菌治療も有用と考えられます。

• 脳出血: ナプロキセンと頭蓋内出血との関連性については、現在まで顕著なリスク増加は示されていません。2016年のメタ解析では、ナプロキセン使用による脳出血リスクは統計学的に有意な上昇を示さず、非使用時と比べ大きな差はないとされています。同様に2018年の解析でも、ナプロキセンに特有の出血リスクは報告されていません。ナプロキセンはCOX-1を比較的強く阻害するものの、アスピリンのように不可逆的ではないため、脳出血リスクへの影響は限定的と考えられます。ただし高血圧や脳卒中既往など脳出血リスクが高い患者では慎重に適応を判断し、必要なら他の鎮痛薬への置換も検討します。

• 術後出血: ナプロキセンは術後鎮痛目的で投与されることがありますが、術後出血について明確なエビデンス上の懸念は小さいです。前述の包括的レビューによれば、各種NSAID（ナプロキセン含む）投与群での術後出血（出血による再手術や輸血）が増加したという有意差は確認されていません。したがって、通常範囲でのナプロキセン使用が術後出血を顕著に悪化させる可能性は低いと考えられます。ただし、ナプロキセンは比較的強いCOX-1阻害による凝血能低下作用を持つため、術前からの連用や術直前の投与は出血時間延長を招く可能性があります。出血リスクの高い手術前には投与中止のタイミング（半減期約12–17時間のため2日程度前までに中止）を考慮し、必要に応じ主治医と調整します。

ジクロフェナク (Diclofenac)　商品名「ボルタレン」

• 消化管出血: ジクロフェナクは日本でも広く使われるNSAIDで、COX-2阻害作用も中程度有するものの消化管リスクは依然存在します。複数の観察研究を統合したメタ解析によると、ジクロフェナク使用時の上部消化管出血・穿孔リスクの相対リスクは約3.3倍に達し、非NSAID使用者に比べ有意に高率です。これはイブプロフェンより高く、ナプロキセンやインドメタシンよりは低い中間的リスクの水準です。同様の結論は別の解析からも示され、ジクロフェナクはNSAID中では低リスク寄りだが、リスクは確実に増加する薬剤と位置付けられます。安全に使用するには、可能な限り短期間の使用とし、高リスク患者（高齢、潰瘍既往、併用薬あり）にはPPIを併用するなどの対策が推奨されます。

• 脳出血: ジクロフェナクは脳出血（出血性脳卒中）との関連で注意が必要なNSAIDです。2016年の系統的レビューでは、ジクロフェナク使用者で脳出血リスクが有意に上昇しており、相対リスク1.27（95%CI 1.02–1.59）と報告されました。2018年のメタ解析でも、ジクロフェナク使用は脳出血リスク約1.39倍（95%CI 1.11–1.75）に有意な増加を示しています。この小幅ながら統計的有意なリスク上昇は、他の多くのNSAIDでは見られない所見です。ジクロフェナクは比較的血圧を上昇させる作用や、他の心血管リスク（虚血性脳卒中や心筋梗塞リスク）の増加とも関連づけられており、そうした背景から脳出血のリスクも上乗せされる可能性が指摘されています。従って、脳卒中ハイリスク患者にはジクロフェナクは可能な限り回避し、代替薬（例えば短時間作用型NSAIDやアセトアミノフェン等）を考慮することが望ましいでしょう。

• 術後出血: ジクロフェナクは注射・坐薬製剤もあり術後鎮痛に用いられることがあります。前述の大規模レビューによれば、ジクロフェナクを含むNSAIDの周術期使用で出血による合併症（血腫や再止血術）の有意な増加は認められなかったとされています。したがって一般には、ジクロフェナク使用が術後の臨床的な出血イベントを増やすとは考えられていません。むしろオピオイド節約効果もあり、周術期の非オピオイド鎮痛として有用です。しかし、ジクロフェナクは他のNSAID同様一過性に血小板機能を抑制するため、止血が重要な術式では注意が必要です。術前から内服している場合、出血リスクに応じて手術前の休薬を検討します（半減期約2時間と短いため、術当日朝の中止で多くの場合十分ですが、長期連用で代謝産物の効果持続も考慮）。

インドメタシン (Indomethacin)

• 消化管出血: インドメタシンは古典的NSAIDの一つで、消化管有害作用が比較的強い薬剤です。メタ解析では、インドメタシン使用時の上部消化管出血・穿孔リスクは非使用時の約4.1倍に及ぶと推計されています。この値はナプロキセンと同程度で、高リスクNSAIDに分類できます。インドメタシンは高い抗炎症効果を有しますが、胃粘膜障害や潰瘍の頻度も高いため、近年は長期連用を避け、短期間・頓用に限定される傾向があります。特に高齢者や消化性潰瘍の既往がある患者ではインドメタシンは極力避け、代替のNSAIDや他の鎮痛薬を考慮します。やむを得ず使用する場合でも胃保護剤（PPIやmisoprostol）の併用が強く推奨されます。

• 脳出血: インドメタシンはNSAIDの中でも脳出血リスク増加が示唆された数少ない薬剤です。2018年の観察研究メタ解析では、インドメタシン使用者の脳出血リスクが有意に上昇し、相対リスク1.36（95%CI 1.09–1.71）と報告されました。この所見は、前述のジクロフェナクやメロキシカムと並び注目されます。一方、2016年の別解析ではインドメタシンについて有意差を認めなかったものの、点推定ではややリスク高値でした。インドメタシンは中枢神経副作用（頭痛、めまい等）も多く、高血圧や腎障害も起こしやすいため、脳血管イベント全般のリスクに注意が必要です。脳出血既往や重度高血圧の患者にはインドメタシンは避け、必要なら別の抗炎症薬（例：COX-2選択薬）への切替えが望ましいでしょう。

• 術後出血: インドメタシンの術後使用は、主に坐薬や点滴製剤で疼痛コントロールに用いられることがあります。一般的なエビデンスでは他のNSAID同様、インドメタシンによる術後出血の有意な増加は確認されていません。しかし、インドメタシンは強力なCOX-1阻害による血小板機能抑制効果があり、加えて血管拡張性の副作用（頭痛）もあるため、術後の微小な出血傾向を悪化させる可能性は否定できません。臨床的には大出血の増加は証明されていませんが、術後管理においては血圧や凝固のモニタリングを十分行い、止血不良がないか経過観察することが望まれます。

ロキソプロフェン (Loxoprofen)　日本大好きロキソニン

• 消化管出血: ロキソプロフェンは日本で広く使われているプロドラッグ型NSAIDです。服用後に活性体に変換されるため、胃粘膜への直接刺激が少ないと一般に考えられています。しかし、疫学的には他のNSAID同様に消化管出血リスクを増加させることが明らかになっています。日本における症例対象研究では、ロキソプロフェン使用者の上部消化管出血オッズ比(OR)は5.9倍と推定され、他のNSAID（OR 6.1）とほぼ同等の高さでした。この結果は、ロキソプロフェンが「安全なNSAID」という通念に反し、実際には消化管潰瘍・出血のリスクを十分に有することを示しています。したがってロキソプロフェンであっても長期連用や高リスク患者への投与時には油断は禁物です。潰瘍予防のためのPPI併用や、必要最小限の投与期間の順守など、他NSAIDと同様の予防策を講じる必要があります。

• 脳出血: ロキソプロフェン単独の脳出血リスクに関する大規模データは限られていますが、機序的・疫学的には特段のリスク増加は示されていないと考えられます。他の非選択的NSAID（イブプロフェン等）と同様、短期間の使用であれば脳出血を誘発するエビデンスはありません。ただし、ロキソプロフェンは有効成分に変換後はナプロキセン類似の構造を持ちCOX-1も阻害するため、低用量アスピリンに近い作用でごく軽度の頭蓋内出血リスク上昇の可能性は否定できません。特に他の抗凝固・抗血小板薬と併用する場合や脳出血危険因子を持つ患者では、必要性を吟味して処方します。

• 術後出血: ロキソプロフェンは内服薬のみで術後鎮痛にはあまり用いられません（日本では術後は主に注射NSAIDやアセトアミノフェンを使用）が、出血リスクに関しては他NSAIDと同様の注意点となります。すなわち、大規模研究でNSAID全般に術後出血の増加がみられなかったことから、ロキソプロフェンでも通常は術後出血リスクを大きく高めないと考えられます。とはいえ手術前から服用している場合は休薬の是非を検討し、術後も出血傾向の有無に留意します。

アスピリン (Aspirin) ※低用量アスピリンを含む

• 消化管出血: アスピリン（アセチルサリチル酸）はNSAIDの一種ですが、抗血小板目的の低用量から解熱鎮痛目的の高用量まで使用され、副作用プロファイルも用量により異なります。低用量アスピリン（75–100mg/日）でも長期投与により消化管出血リスクが有意に増加します。ランダム化比較試験のメタ解析では、アスピリン群での消化管出血発生率は約2.47%とプラセボ群の1.42%を上回り、オッズ比にして約1.68倍に達しました。このリスク増加は年間1,000人あたり約5〜10件程度の余分な消化管出血に相当し、無視できない頻度です。特にアスピリンは非可逆的に血小板を阻害するため少量でも出血傾向を顕著にし、また粘膜直接作用もあるため消化性潰瘍の主要な原因薬剤です。長期服用では累積投与期間よりむしろ用量に依存してリスクが高まるとされ、週2錠（325mg×2）以上で定期内服する群は出血入院リスクが約1.43倍に増加、週14錠以上（4.5g超）では約2.24倍にも達したとの前向き研究報告があります。したがって、アスピリン常用者では可能な限り最低有効用量を選択し、それでも出血リスクが高い場合にはPPIによる胃粘膜保護が推奨されます。実際、ヘリコバクター・ピロリ陰性例でも低用量アスピリンにPPIを併用することで上部消化管出血を約90%抑制できたとの報告もあり、ガイドラインでもアスピリン継続が必要な消化管出血既往患者にはPPIの長期併用を推奨しています。

• 脳出血: アスピリンは血栓予防に有用な反面、頭蓋内出血（特に脳出血や硬膜下出血）のリスクを有意に増加させることが知られています。抗血小板療法試験のメタ解析では、低用量アスピリン群での脳出血発生が有意に多く、相対リスクは約1.37倍（95%CI 1.13–1.66）と報告されています。これはアスピリン1,000人投与当たり約2件の追加の頭蓋内出血に相当します。特にアジア人や低体重の集団ではリスク上昇が顕著で、これらの群で脳出血の相対リスクが1.5倍以上に達するとの解析結果も示されています。脳出血の絶対頻度自体は低用量アスピリンで年間0.5%未満と低いものの、致死率が高いため注意が必要です。臨床的には、高血圧の是正や他の抗血栓薬との併用回避などでリスクを下げる努力をします。また、一部の高リスク患者では一次予防目的のアスピリン投与は慎重に検討されるべきとの勧告もなされています。

• 術後出血: アスピリンは術中・術後出血を明らかに増加させる薬剤です。不可逆的な血小板阻害作用により、手術時の止血が困難となることがあるため、多くの外科系ガイドラインで予定手術前のアスピリン休薬が推奨されています。一般に7〜10日前からアスピリンを中止すると新たな血小板が十分産生され、出血リスクが低減します。ただし心血管疾患既往のある患者ではアスピリン中止による血栓リスクとのバランスを考慮する必要があります。例えば冠動脈ステント留置後間もない患者では術前でもアスピリン継続が推奨され、術後早期に厳重な止血管理を行う戦略もとられます。一方、緊急手術やアスピリン中止困難例ではトラネキサム酸の周術期投与や血小板輸 transfusionの検討などで出血対策を講じます。いずれにせよ、アスピリンはNSAIDの中でも特に術後出血への影響が強いため、手術侵襲と出血リスクを踏まえた綿密な管理が不可欠です。

その他の非選択的NSAIDs

上記以外にも多数のNSAIDが存在し、それぞれ消化管・出血リスクプロファイルに違いがあります。

• メフェナム酸（ポンタール®等）

• https://www.kegg.jp/medicus-bin/japic_med?japic_code=00054823

• 月経痛などに使われますが、消化管障害リスクは中程度で他NSAID同様の注意が必要です（消化管リスク相対リスクおよそ3倍と推測されます）。脳出血や術後出血に関する特記すべき所見はありません。

• ピロキシカム

• https://medical.nikkeibp.co.jp/inc/all/drugdic/prd/11/1149017M2184.html

• 消化管毒性が最も強いNSAIDの一つです。観察研究メタ解析ではピロキシカム使用者の消化管合併症リスクは非使用時の7.4倍にも達し、NSAID中最高水準でした。そのため慢性期の鎮痛には現在ほとんど用いられず、他の選択肢が推奨されます。ピロキシカムの脳出血リスクは明確なデータがありませんが、他の高リスクNSAID同様に慎重投与が望まれます。術後出血に関しても、凝固能への影響が強いため避けるのが無難です。

• ケトプロフェン（プロフェン系）

• https://www.kegg.jp/medicus-bin/japic_med?japic_code=00063020

• 経口薬は日本未承認（ケケトプロフェンテープはあり）ですが、欧米では鎮痛に用いられ、消化管リスクは高めとされています。メタ分析ではケトプロフェンの消化管有害事象リスクは約3.9倍と推定されました。日本では外用剤（テープ剤など）が中心で、経皮吸収では全身作用が少ないため出血リスクは問題になりません。ただし経口ケトプロフェン製剤を海外で使用する場合、潰瘍予防策は必須です。脳出血や術後出血のリスクに関するエビデンスは十分ありませんが、ケトプロフェンはピロキシカム同様に高リスク群と考えて対応します。

• ケトロラック（Ketorolac）

• https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%B1%E3%83%88%E3%83%AD%E3%83%A9%E3%82%AF

• ケトロラックは非常に消化管出血リスクが高いNSAIDです。短期間の急性痛み止め（術後痛など）に優れた効果がありますが、消化管障害の危険から経口薬は米国でも5日間までの使用制限があります。観察研究メタ解析でも、ケトロラック使用による消化管出血リスクは非使用時の11.5倍に達したとの報告があります。これはNSAID中最も高く、ケトロラックはGI出血ハイリスク薬です。このため日本では経口剤は未承認で、注射剤も慎重に用いられています。術後出血に関しても、ケトロラックは一部の研究で出血合併症増加との指摘があり、例えば扁桃摘出術後の出血リスク増大が議論されてきました。しかし包括的な解析ではNSAID全般で術後出血の有意な増加はみられておらず、適切な範囲でのケトロラック使用は必ずしも再手術を要するような大出血を引き起こさないと考えられています。それでもケトロラック使用は最小限の期間に留めるのが安全策であり、高リスク手術では可能なら他の鎮痛法（アセトアミノフェン等）を選ぶことが推奨されます。

• スリンダク（Sulindac：日本　クリノリル）

• https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%B9%E3%83%AA%E3%83%B3%E3%83%80%E3%82%AF

• プロドラッグ型のNSAIDであり、大腸ポリポーシス抑制など特定用途に使われることがあります。消化管リスクは中等度（メタ解析で約2.9倍）とされ、潰瘍既往がある場合には注意が必要です。脳出血との関連は明確ではありません。スリンダクは腎障害の副作用が特徴的であり、高齢者では慎重に扱います。

COX-2選択的阻害薬（コキシブ系他）

COX-2選択的阻害薬（いわゆるコキシブ系: セレコキシブ、エトリコキシブ等）は炎症・疼痛に関与するCOX-2を優先的に阻害し、胃粘膜保護や血小板機能に関与するCOX-1をあまり阻害しないよう設計されたNSAIDです。そのため消化管出血リスクが低減し、血小板凝集能へ与える影響も小さいことが期待されます。一方でCOX-2選択性が高いほど血栓傾向（心血管イベントリスク）が問題となるため、一部薬剤は市場から撤退しました。本項では主に出血系副作用に焦点を当て、各COX-2選択薬について解説します。また、厳密にはコキシブではなくともCOX-2選択性の高いメロキシカムやエトドルラク等も本節で扱います。

セレコキシブ (Celecoxib)