DISCOVERY:長期酸素療法（LTOT）:急性悪化入院など効果認める

安定期COPD患者における安静時または労作時の中等度低酸素血症に対して、長期酸素補充療法を処方しても、非酸素療法群と比較して死亡または最初の入院までの期間は延長せず、その他の測定アウトカムにおいても持続的な利益は認められなかった。　https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1604344

長期酸素療法（LTOT）は、慢性重度の安静時低酸素血症患者の生存率を改善するが、入院への影響は不明である。本研究は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、間質性肺疾患（ILD）、および肺高血圧症（PH）患者における急性増悪および入院負担に対するLTOT開始の潜在的な影響を評価した。

方法：2000年から2018年の間にLTOTを開始し、追跡期間が3か月以上の集団ベースのスウェーデンDISCOVERYコホートの連続患者の縦断的分析を行った。基礎疾患の総急性増悪数および入院を伴う急性増悪数、全原因入院数、および全原因外来受診数を年換算し、各疾患コホートおよびCOPD患者の高炭酸ガス血症状態別に、LTOT開始前後の年間で比較した。

結果：COPD患者（n=10,134）は、LTOT開始後、総急性増悪数および入院を伴う急性増悪数、ならびに全原因入院数の年換算率が有意に減少したが、ILD患者（n=2,507）およびPH患者（n=850）では増加した。
LTOT開始後、全てのコホートで全原因外来受診数が増加した。高炭酸ガス血症および非高炭酸ガス血症のCOPD患者においても同様の所見が観察された。
12か月の追跡期間を有する患者の感度分析では、ILDおよびPHコホートにおいて急性増悪および全原因入院が減少した。

結論：LTOTは、COPD患者において総急性増悪数および入院を伴う急性増悪数、ならびに全原因入院数の減少と関連しており、12か月の追跡期間を有するILDおよびPH患者においても同様である。LTOT開始後、全ての疾患群において全原因外来受診数が増加する。

長期酸素療法（LTOT）の大規模試験とエビデンスの歴史

酸素療法の初期の概念と発展
酸素が治療薬として認識されたのは18世紀後半にさかのぼる。呼吸療法の父と称されるトマス・ベッドドーズは、その医学的応用の可能性を最初に評価した人物の一人である。発明家ジェームズ・ワットとの協力により、ベッドドーズは酸素や他のガスを発生させる手法を開発した。これにより、1798年にイギリス・ブリストルに「空気力学研究所（Pneumatic Institute）」が設立され、ここでは酸素や亜酸化窒素が喘息やうっ血性心不全など様々な疾患の治療に用いられた。しかし、酸素の医学的応用が広く普及するには、さらに数十年を要した。1885年、ジョージ・ホルツアップル医師が肺炎患者に酸素を使用した事例が、特定の医学目的における酸素使用の初の記録とされている。1917年頃には、第一次世界大戦中にジョン・スコット・ホールデインが塩素ガスから兵士を守るためにガスマスクを発明したこともあり、酸素の医学的利用が一般化し始めた。1922年にはアルビン・バラク医師が酸素テントによる酸素療法を導入し、さらに進展をもたらした。
在宅酸素療法の開発は、慢性呼吸器疾患管理における大きな転換点であった。1950年代には、英国のコーツや米国のバラクが、携帯型酸素供給システムの開発に尽力した。これにより、患者は病院外でも酸素療法を受けられるようになり、長期治療が可能となったことで生活の質が向上した。1970年代には、患者が個人で所有できる在宅酸素ユニットが開発され、宅配システムを通じて供給されるようになった。技術の進歩はその後も続き、1990年代には携帯型酸素濃縮器が開発され、2000年代には市販化されたことで、外出時でもより便利かつ持続的に酸素を供給できるようになった。さらに、1965年には液体酸素による携帯型酸素供給の研究も行われていた。
酸素の治療的可能性の認識から携帯型システムの開発に至るまでの進展は数世紀にわたり、医学技術の漸進的発展と呼吸生理学の理解の深化を反映している。喘息から肺炎に至るまで酸素が広範に使用されていた初期の事例は、その使用が経験的なものであったことを示しており、その後、特定の有効な適応を定義するための体系的な研究の必要性が浮き彫りとなった。携帯型酸素供給システムの開発は、病院外での長期的な研究を可能にし、酸素療法が患者の予後に及ぼす持続的な影響を評価する上で不可欠であった。


基盤：LTOTに関する初期仮説とその理論的根拠
呼吸器疾患、特に慢性的な低酸素血症を有する患者に対する長期酸素療法（LTOT）の潜在的利益に関する初期の仮説は、酸素が生命維持に不可欠な役割を果たすという基本的理解に基づいていた。COPD（慢性閉塞性肺疾患）など、重度の低酸素血症を伴う疾患におけるLTOTの主要な理論的根拠は、酸素化を改善することで生存率が向上するという期待であった。加えて、LTOTは心機能に好影響を与え、呼吸障害を有する患者の身体的再調整を促進する可能性も考慮されていた。さらに、酸素を継続的または長時間投与することで、死亡率の改善、呼吸困難という苦痛な症状の軽減、慢性呼吸器疾患に関連するその他の臨床症状の全般的改善につながると仮定されていた。
酸素療法の生理学的基盤は、正常な細胞代謝に不可欠な体内の酸素供給を増強する点にある。肺機能が障害された患者においては、補助酸素によって組織の適切な酸素化が確保され、低酸素血症が主要臓器に及ぼす有害な影響を軽減することが期待される。特に低酸素血症を伴うCOPD患者では、LTOTにより肺高血圧の緩和や身体運動能力の改善が図られるとされた。酸素補給が人体に与える生理学的影響は多岐にわたるが、その臨床的利益や不利益は、個々の医療状況に依存する。動脈血中の酸素分圧（PaO2）が60 mmHgを下回ると、酸素飽和度が急速に低下し、組織への酸素供給が不十分となるため、補助酸素の投与は特に重要となる。
LTOTの初期の理論的根拠は、重度低酸素血症による生命を脅かす影響を回避することに重点が置かれており、生活の質や機能的能力の改善は二次的な利益と考えられていた。その後、酸素療法の生理学的影響に対する理解は広がり、単なる酸素補給という概念から、複数の臓器系や疾患過程に対する影響を包括的に捉える視点へと発展した。1950年代に信頼性の高い動脈血液ガス分析技術が開発されたことは、低酸素血症の定量的評価を可能とし、LTOTの適切な処方や、その有効性を検証する研究の設計において重要な基盤となった。

夜間酸素療法試験（NOTT）
夜間酸素療法試験（Nocturnal Oxygen Therapy Trial：NOTT）は、米国で実施された多施設共同の並行群、オープンラベル、無作為化比較試験であり、重要な研究として位置づけられている。本試験は、重度のCOPDおよび低酸素血症を有する患者において、連続酸素療法と夜間酸素療法の有効性を比較することを目的としたものである。本試験には、特定の基準を満たす203名の患者が登録された。その基準には、COPDの臨床診断、35歳以上、PaO2が55 mmHg以下、またはPaO2が56～59 mmHgで浮腫、ヘマトクリット55%以上、あるいは心電図上のP pulmonaleの所見が含まれていた。さらに、参加者はFEV1/FVC比が70%未満という有意な気流閉塞を有していた。平均年齢は65.7歳で、男性（80.4%）、白人（78.4%）が多数を占めていた。
本試験では、1日19時間以上の連続酸素療法と、1日13時間以下の夜間酸素療法を比較した。NOTT試験の主な結果は、連続酸素療法を受けた患者群において、夜間酸素療法群と比較して死亡率が有意に低下したことを示した。夜間酸素療法群の死亡リスクは、連続酸素療法群の1.94倍であった。12か月後の死亡率は、連続酸素群で11.9%、夜間酸素群で20.6%、24か月後にはそれぞれ22.4%と40.8%であった。さらに、連続酸素療法は、ヘマトクリット値および肺血管抵抗の低下とも関連していた。加えて、神経心理学的機能の改善も酸素療法群で認められた。
NOTT試験は、COPDによる重度低酸素血症患者における連続酸素療法の有効性を裏付ける強力なエビデンスを提供した。連続酸素療法群で観察された有意な死亡率低下は、酸素使用時間が長いほど転帰が良好となる可能性を強く示唆した。また、ヘマトクリット値や肺血管抵抗の改善は、単なる酸素供給を超えた肺血管のリモデリングなどの生理学的メカニズムが関与している可能性を示している。ただし、NOTT試験はオープンラベルデザインであり、患者や研究者が治療群を認識していたことから、結果にバイアスが生じた可能性があるという限界も指摘されている。



英国医学研究評議会（MRC）試験
英国で実施された英国医学研究評議会（Medical Research Council：MRC）試験も、慢性気管支炎および肺気腫に合併する慢性低酸素性肺性心（cor pulmonale）患者における在宅長期酸素療法の役割を検証した重要な研究である。本試験では、70歳未満で重度の動脈性低酸素血症（PaO2 40～60 mmHg）、不可逆的気道閉塞、二酸化炭素貯留、および右心不全（肺性心）の既往を有する87名の患者が登録された。参加者は、酸素療法群と非酸素療法（対照群）に無作為に割り付けられた。酸素療法群では、通常1分あたり2リットルの流量で、1日15時間以上、鼻カニューレを通して酸素が投与された。
MRC試験の主な結果は、500日間の治療後、酸素療法群で対照群よりも生存率が改善したことである。5年間の追跡期間中、酸素療法群の42人中19人が死亡したのに対し、対照群では45人中30人が死亡した。男性における酸素療法の生存上の利益は、約500日後から明らかとなった。生理学的測定では、早期に死亡した患者においては、酸素療法が呼吸不全の進行を抑制することはなかったが、酸素投与を受けた長期生存者においては、動脈血酸素分圧の低下が停止したことが示唆された。
MRC試験は、NOTT試験と同様に、重度低酸素血症およびCOPD患者における長期酸素療法の生存上の利益を示したが、投与時間は1日15時間以上と若干異なるプロトコルであった点が特徴である。また、MRC試験では肺性心を有する患者が含まれており、LTOTが右心不全を伴う重度低酸素血症患者のサブグループにおいて特に有益である可能性を示唆している。NOTT試験と同様に、本試験も非盲検で実施されたため、結果の解釈に際してはこの点に留意する必要がある。


長期酸素療法試験（LOTT）
長期酸素療法試験（Long-Term Oxygen Treatment Trial：LOTT）は、安定したCOPDおよび中等度の安静時または運動誘発性低酸素血症を有する患者に対する長期補助酸素療法の有効性を検証するために、米国で実施された比較的新しい多施設共同、無作為化、非盲検試験である。本試験には、40歳以上の安定したCOPDおよび呼吸困難を有する738名の患者が登録された。参加者は、中等度の安静時低酸素血症（SpO2 89～93%）または6分間歩行試験中に少なくとも1分間SpO2が80%未満となる中等度の運動誘発性低酸素血症を有していた。
当初、本試験は中等度の安静時低酸素血症を有する患者における死亡までの期間を評価する目的で設計されていたが、イベント数が少なかったため、試験中にデザインが修正され、運動誘発性低酸素血症を有する患者も対象に含め、主要評価項目も「死亡または初回入院までの期間」を複合エンドポイントとして拡大するに至った。追跡期間は1～6年で、中央値は18.4か月であった。
LOTT試験の主要な結果は、補助酸素療法群と非酸素療法群の間で「死亡または初回入院までの期間」に有意差が認められなかったことである。さらに、全入院率、生活の質、肺機能検査、6分間歩行距離においても、両群間に有意な差はなかった。事前に規定されたサブグループの二次解析では、登録前3か月以内にCOPD増悪を経験した患者や、登録時の年齢が71歳を超える患者において、酸素療法による潜在的な利益が示唆されたものの、これらの知見はさらなる検証が必要である。
LOTT試験は、中等度低酸素血症患者に対するLTOTの有効性に否定的な結果を示し、これまで限定的なエビデンスにもかかわらず広く行われてきた酸素処方の実践に疑問を投げかけた。試験途中で実施されたデザイン変更や主要評価項目の修正は、長期臨床試験の実施に伴う課題や、中間結果に基づくプロトコル調整の必要性を示している。LOTT試験も非盲検試験であったため、主観的アウトカムや入院率にも影響を与えた可能性がある。特定のサブグループにおける潜在的利益の示唆は、中等度低酸素血症に対するLTOTの効果予測において、今後より個別化されたアプローチの必要性を示唆している。

理解の進化：試験結果の影響
Nocturnal Oxygen Therapy Trial（NOTT）およびMedical Research Council（MRC）試験の結果は、COPDによる重度の低酸素血症患者に対する長期酸素療法（LTOT）の有用性を確立する上で極めて重要であった。これらの画期的な研究は、重度の安静時低酸素血症（PaO2 55-60 mmHg以下）を有する患者において、1日15～18時間以上のLTOTが生存率を有意に改善することを示す基盤的なエビデンスを提供した。特にNOTT試験は、酸素投与時間の長さが重要であることを示し、夜間酸素療法に比べて持続酸素療法の方が死亡率を低下させる効果が高いことを強調した。
これら2つの試験の一貫した結果は、重度の低酸素血症を有する特定のCOPD患者に対する標準治療としてLTOTが広く採用されるきっかけとなり、その後の臨床ガイドライン策定の基礎となった。
これに対し、より近年実施されたLong-Term Oxygen Treatment Trial（LOTT）は、中等度の低酸素血症患者へのLTOTの広範な適用に疑問を投げかけた。LOTT試験では、安定期COPDで中等度の安静時または運動誘発性の酸素飽和度低下を認める患者に対して、LTOTが生存率や入院率に有意な効果をもたらさないことが示された。この結果は、NOTTおよびMRC試験で示された重度の安静時低酸素血症の基準を満たさない中等度低酸素血症患者へのLTOT処方が一般的に行われていた慣行に対する再考を促した。
現在の理解は、LTOTによる生存率改善効果は低酸素血症の重症度に大きく依存するという点に重きが置かれている。当初、NOTT試験とMRC試験の比較から、1日24時間近くの持続使用が最適と考えられていたが、その後のEkströmらによる観察研究などにより、1日15～16時間程度の使用でも重度低酸素血症患者における死亡率低下効果は同様である可能性が示唆された。ただし、NOTT試験自体は、夜間使用に比べ持続酸素療法の方が優れていることを明確に示している。
これらの歴史的なエビデンスの積み重ねは、LTOTの適用基準がより精緻化されてきた過程を物語っている。当初は「重度低酸素血症」という基準が主な指標であったが、LOTT試験は「中等度低酸素血症」のみを根拠にLTOTを routinely 処方することの妥当性に疑問を呈した。また、酸素投与時間の最適化に関する議論も継続されており、医学研究が絶えず発展し続けていることを示している。
NOTT/MRC試験とLOTT試験の結果の違いは、対象となった患者集団の特徴が治療効果に大きく影響することを強調している。前者はより重症の患者に焦点を当てていた一方、LOTT試験は中等度の低酸素血症を持つ患者を対象としており、LTOTの有効性は基礎疾患の重症度と密接に関連していることが示唆されている。

臨床ガイドラインおよび推奨への影響
NOTTおよびMRC試験などの重要な臨床試験から得られたエビデンスは、COPDにおける長期酸素療法（LTOT）に関する臨床ガイドラインの策定に多大な影響を与えた。これらの試験結果により、PaO2が55 mmHg以下、または動脈血酸素飽和度（SaO2）が88％以下という重度の安静時低酸素血症を有する患者にLTOTを推奨する基準が確立された。
また、これらの試験結果を反映し、多くのガイドラインでは酸素投与の最小時間を「1日15時間以上」と規定し、一部では「より長時間の使用が望ましい」としている。特筆すべきは、NOTT試験で用いられた適格基準が、そのまま米国メディケア（Medicare）のLTOT適用基準にも影響を与えた点である。
現在の推奨では、米国胸部学会（ATS）などが、重度の慢性安静時低酸素血症（PaO2が55 mmHg以下、またはSaO2が88％以下）を有するCOPD成人患者に対し、LTOTを支持している。また、PaO2が56～59 mmHgの中等度の安静時低酸素血症であっても、右心不全、肺高血圧症、多血症などの低酸素による臓器障害が認められる場合はLTOTの適応となりうる。
一方、運動誘発性低酸素血症におけるLTOTの位置づけはより複雑である。LOTT試験では、この集団における生存率への有意な効果は示されなかったものの、症状緩和を目的に歩行時酸素療法が一部の患者に推奨される場合もある。
臨床ガイドラインは、これらのエビデンスの進展に応じて変更・洗練されてきた。特に、LOTT試験の結果は、中等度低酸素血症で他に重度の合併症を伴わない患者に対するLTOT処方に対し、より慎重な姿勢を促すものとなった。また、低酸素血症の慢性度の正確な評価や、LTOTの継続的な適応見直しの重要性が強調されるようになってきている。
さらに、COPD以外の呼吸器疾患に対するLTOTの有効性に関しては、強固なエビデンスが限られていることもガイドラインでは言及されている。NOTTおよびMRC試験の結果が、メディケアの保険適用ポリシーに直接影響を与えたことは、確固たる臨床エビデンスが医療政策やリソース配分に与える重要性を物語っている。
LTOTに関するガイドラインの進化は、科学的知見が蓄積される中で、当初の広範な推奨がその後の研究により精緻化または修正されていくという、科学の反復的な性質を示している。現在のトレンドは、中等度低酸素血症へのLTOT適応に対してより選択的かつエビデンスに基づいたアプローチを取る方向に進んでおり、生存率向上の明確な裏付けがないケースでのLTOT処方が減少する可能性がある。