見出し画像

国内のガイドラインに絡むCOIがヤバい件について:後編その2

にゃんでもにゃ医

はい皆さんこんにちは、にゃんでもにゃ医です😇😇
今回はですね、大人気にゃんでもにゃ医noteの中でも特に反響の大きい、国内ガイドラインとCOIの闇についての続編です😇😇😇
ぜひお楽しみください😇😇

更新履歴
2026.1.1 忽那先生の寄附講座の情報を修正

これまでのガイドラインとCOI関連のnote

今回のnoteを読み進めていただく前に、こちらのnoteはぜひ読んで欲しいというか、読まないと面白さが半減してしまいます😇ただのネタとしてこんな話をしているわけでもないこともご理解いただけるかと思います😇😇
そもそもガイドラインって何？とか、ガイドラインにCOIが絡んでたら何か問題あるの？とか、COI弁当が診療の質に影響しているの？とか、そんな話をしています😇😇

そして前回実際のガイドラインに切り込んだのがこちらですね😇こちらは今回のnoteとは直接は関係ないですが、面白いのでぜひ読んでみて欲しいですね😇😇😇

話の進め方

いよいよ各ガイドラインの推奨とCOIについてみていきたいと思います😇
選考基準としては最近出たガイドラインでワイが面白いと思ったものを取り上げています😇😇
今回はこちらの4つのガイドライン(厳密にはガイドラインではないものもあります）を取り上げていきます😇

帯状疱疹診療ガイドライン
高血圧管理・治療ガイドライン
新型コロナウイルス感染症診療の指針
骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン

どのガイドラインも基本的には以下のような流れでやっていきます😇

①ガイドラインの推奨の紹介
②海外のガイドラインの紹介
③ガイドラインの引用文献などを確認
④COIの確認

基本的にワイが1人でレビューしているので、間違っている箇所もあるかと思います😇指摘していただけると大変ありがたいです😇
なかなかの大作になってしまっているので、全部読むと疲れます😇
気になるものから読んでいってもらっても結構ですが、一定の意図を持ってガイドラインの順番を決めているので、お時間のある方は頭から一気読みしていただけるとより楽しめるのではないかとは思います😇😇
それではお楽しみください😇😇

帯状疱疹診療ガイドライン 2025

さて、トップバッターはこちらですね😇😇ここで注目するのはワイがいつも擦りまくっているアメナメビル、商品名アメナリーフですね😇😇
マルホが製造販売しています😇

そんな時に満を持して登場したのがこのガイドラインですね😇

https://www.dermatol.or.jp/dermatol/wp-content/uploads/xoops/files/guideline/Taijouhoushin2025.pdf

が、そもそもGRADEじゃなかったりして、内容云々以前の問題説もありますが、それは一旦置いておきましょう😇😇

アメナメビルですが、どんな記載がされているかというと…バラシクロビルなど他の内服抗ウイルス薬と横並びでの紹介ですね😇腎機能障害があっても使いやすいという点が強調されていますね😇
もっと激しく推されているいるのかと思いましたが、さすがに無理でしたかね😇
しかしよく読んでみると…

皮膚病変の治癒までの期間，疼痛消失までの期間，ウイルス消失までの期間においてバラシクロビルと同等の効果を示す.


ぬぬぬぬ、ほんまかいな😇😇

そもそも日本でしか承認されてない…


ここはのちほど掘り下げるとして、まず海外の文献はどうなっているかみてみましょう…って日本でしか使われてない感じですかね😇😇😇
今後アジアで売り込んでいく感じでしょうか😇

もともとアメナメビルはアステラスが開発していたんですが、米国での第Ⅰ相試験で重篤な血小板減少を認め、開発が中止になった経緯があるんですよね😇その後マルホが開発権を取得し2017年に満を持して登場したわけです😇😇

https://www.pmda.go.jp/drugs/2017/P20170619001/730155000_22900AMX00584_A100_1.pdf

アメナメビルのエビデンス


それではアメナメビルは帯状疱疹にたいしてどれほどのエビデンスがあるのでしょうか😇
アメナメビルの第Ⅲ相試験として行われたのがこちらの非劣性RCT、もちろんマルホがスポンサーですね😇
この研究はガイドラインの先ほどの文言の根拠となっているものです😇

こちらのPICOは
P: 20-80歳の皮疹が出て72時間以内の免疫不全がない帯状疱疹の患者(播種性などは除く)
I: アメナメビル200mg or 400mg7日間
C: バラシクロビル3000mg 7日間
O: Day 4までに「新規皮疹形成が停止」した割合
あと、Pの除外基準は以下のようになってますね😇😇

  • 経口抗ウイルス薬による十分な治療効果が期待できない患者

  • 自己免疫疾患を有する患者

  • 基礎疾患により免疫機能が低下している患者

  • 免疫抑制薬治療中、または放射線治療中の患者

  • 悪性腫瘍を合併している患者、または過去5年以内に悪性腫瘍の既往がある患者

  • 同意取得の14日以内に、他の抗ウイルス薬または免疫グロブリン（Ig）製剤を使用した患者

  • 主たる帯状疱疹皮疹がすでに痂皮化している患者

  • 帯状疱疹皮疹と同一部位に、他の皮膚病変を認める患者

  • 帯状疱疹の既往がある患者

  • 過去20年以内に水痘ワクチンを接種した患者、または帯状疱疹ワクチンの臨床試験に参加した患者

あと本文中には記載ないですが、アメナリーフのPMDA審議結果報告書には「ただし、本剤が投与された腎機能障害患者のCLcrは16.8 mL/min以上であり、CLcrのより低い腎機能障害患者や透析が必要な腎不全患者に対する本剤の投与経験はない」と書かれていますね😇😇

https://www.pmda.go.jp/drugs/2017/P20170619001/730155000_22900AMX00584_A100_1.pdf

これらの患者に投与するというのはどうなんでしょうね😇

非劣性マージンは10%に設定されていますね😇
結果はアメナメビル400mg 81.1% vs バラシクロビル75.1%、差は7.1%、95%CIは（−0.2%〜14.4%）で非劣性が示された、ということになっています😇
ここでちょっと気になるのが、この10％というマージンの意味です😇
著者らは第2相試験の結果（成功率88％、ただし data not shown）をもとに設計していて、88％に対して10％のマージンということは、コントロール88％に対して新薬78％まで許容する設計になります😇
失敗率で見ると12％→22％で、約1.8倍まで悪化しても非劣性と判定され得るわけで、数字としてはそこそこ大きめです😇

しかもこの試験のprimary endpointは「Day 4までに新規皮疹形成が停止した割合」で、これはどう考えても patient-oriented なアウトカムとは言いにくいですよね😇
帯状疱疹で患者が一番つらいのは急性期の痛みと、その後長く続くPHNであって、「4日目の時点で新しい水疱が出ているかどうか」は、あくまで病勢の“代理指標”に過ぎません😇
Wood まとめたコンセンサスでも、帯状疱疹の臨床試験では痛みやPHNなどの患者中心アウトカムをprimaryにし、皮疹の評価はsecondaryに置くべきとされています😇
https://orbi.uliege.be/bitstream/2268/28594/1/WOOD_MJ_1995_J Antimicrobial Chemotherapy_36_6_1089.pdf

とはいえ、疼痛などをprimaryにすると、アウトカムが出そろうまで時間がかかるうえ、結果もキレイに出づらくなります😇
確実に承認を取りに行くなら、「短期間でデータが揃いやすく、差もつきやすい surrogate 的なアウトカム」をprimaryに据えたくなるのは、開発戦略としてはごく自然な動きとも言えます😇😇
非劣性マージン10％が“完全におかしい”とまでは言いませんが、

  • 想定成功率88％に対して失敗率1.8倍まで許容すること

  • しかもアウトカムが patient-oriented ではないこと

を考えると、「利便性（1日1回投与・腎機能調整不要）とのトレードオフとして、かなり緩めのマージンが採用された試験」くらいに見ておくのが妥当かな、という印象です😇😇

バラシクロビルと効果は同等⁉️


あと、先ほどのガイドラインでの「皮膚病変の治癒までの期間，疼痛消失までの期間，ウイルス消失までの期間においてバラシクロビルと同等の効果を示す」というのは誤りで、それらはsecondary outcomeで評価されただけなんですね😇
探索的なsecondary outcomeで薬剤の効果を語るなどというのはアレがアレすぎてアレですね😇
そもそもですね、非劣性試験において非劣性が示されたとしても、それは同等性が示されたわけではないんですよね😇
非劣性試験のしかもsecondary outcomeで効果が同等などと語るのは流石にあたmうわなにをするやめくぁw背dｒｆｔｇｙふじこｌｐ

そもそもですね、新規皮疹形成停止率などというアレなアウトカムをprimary outcomeにしたのですから、それを堂々と宣伝すればいいと思うんですけどね😇😇
え、アレすぎて見栄えが悪い⁉️
いや、そんなにアレなんだったらそもそもそれをprimaryにするなよという😇😇

ということで、やっぱりこの辺でアレのパワーを感じてしまいますね😇

アメナメビルは脳髄膜炎・脊髄炎のリスク⁉️

ツイッタランドではアメナメビルは治療失敗や合併症が多いみたいなご意見が稀によくみられますが、あれはどうなんでしょうね😇😇
こちらは14例の後ろ向き研究で仮説形成レベルですが、帯状疱疹をアメナメビルで治療すると、中枢移行が乏しいために脳脊髄炎のリスクになるかも、という結論になってますね😇

続きまして、帯状疱疹に対してアメナメビルで治療を開始したあとに中枢神経合併症を発症したケース4例＋既報6例についての報告です😇

10例中6例で免疫不全あり、６例が三叉神経領域の帯状疱疹です😇
やはり三叉神経領域の皮疹や免疫不全に使うのは厳しいのでしょうか😇
症例報告レベルではアメナメビル治療後の中枢神経合併症(特に三叉神経第一枝)はそれなりに出てきますね😇
髄液移行性が低いのが影響しているのではないかという考察が多いですね😇

COIはおひとりが特に…


それではここでCOIを確認しておきましょう😇
ガイドライン策定委員17人のうち、2022,2023年でマルホから講演料等を受け取っているのは14人です😇ほとんど受け取っているやないか😇😇2024年のものはまだ公表されていません😇
ちなみに17人のうち、先ほどの第3相試験の著者に入っているのは2名、著者ではないがstudy investigatorsとして2名、お名前がありますね😇
14人が２年間で受け取った講演料等の総額は約2000万円です😇
ちなみにその約半分は1人の先生が受け取っています😇
あ、そういえばその先生は帯状疱疹の本を出されていましたね😇😇

こちらを読んでみると…

アメナメビルの臨床試験のサブ解析において、皮疹出現24時間以内に投与を始めた群では、アメナメビルとバラシクロビルの投与開始4日目までに新皮疹形成停止率に差がみられた。筆者の私見であるが、抗ウイルス活性のポテンシャルが高いアメナメビルの治療効果が高かった可能性がある。このことから、発症早期や免疫不全をきたす疾患を有する患者での通常の帯状疱疹では、アメナメビルを第一選択として考えてもよい。

ぬーぬぬぬぬ？😇😇
ちょっとワイの頭では理解が厳しいですね😇😇
まずサブ解析はサブ解析であって、その結果を次の研究に繋げるというのはありですが、それを臨床に適用するという考えは基本的にはいただけませんね😇😇
仮にサブ解析の結果が真実として、そこから免疫不全患者でもアメナリーフが第一選択であるというのがちょっと理解できませんでした😇
免疫不全は除外されてますし😇

理解できた方がいたら教えてください😇😇
そういえば免疫抑制薬が入っている帯状疱疹患者に対するアメナメビルの効果をみた探索的研究が出てましたね😇

24人の免疫不全者の帯状疱疹に対してアメナメビルを投与して効果をみたという研究で、parimary outcomeである7日目での皮疹の改善は79.2%でみられたとのことです😇
この研究では中枢神経合併症はみられなかったようです😇😇
もちろんこの研究をもって免疫不全者の帯状疱疹には他剤よりアメナメビルを使うべき、とはいえませんね😇
以上、１発目の帯状疱疹ガイドラインでした😇これからさらにギアを上げていきますのでよろしくお願いします😇

高血圧管理・治療ガイドライン2025

さて、次はこちらでやっていきましょう😇
ここで取り上げる薬剤はもちろんアレですよね😇😇
アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬(ARNI)、商品名エンレストですね😇製造販売はノバルティスです😇😇
こちらもワイが擦り続けていたんですが、いいタイミングでガイドラインが来ましたね😇😇

ガイドラインでのエンレストの扱い

ガイドラインでのエンレストの扱いは以下のようになっています😇

https://medical.nikkeibp.co.jp/inc/mem/pub/report/t287/202508/589742.html より

上の図1によると、ARNIの他の適応がなければStep3、つまり表1のG1にある2剤でも血圧をコントロールできなければARNIを加えてもよいってことですね、なるほどなるほど😇😇

海外のガイドライン


それでは海外のガイドラインを見てみましょう😇
その前にARNIが高血圧に対して適応が通っている国をチャッピーに聞いてみました😇
中国、ロシア、韓国、シンガポールのようです😇
なんとも言えない顔ぶれですね😇
とりあえず主要なガイドラインをみてみましょう😇
まずAHAですね😇

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIR.0000000000001356

ARNIはHFrEFの文脈でのみ出てきますね😇
ESCでは心血管イベントに対するエビデンスのない新しい治療薬として紹介されていますね😇

https://academic.oup.com/eurheartj/article/45/38/3912/7741010?login=false

ESHもARNIは心不全があればという記載のみですね😇

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0953620524002383#sec0007

カナダのガイドラインではARNIというワードがないですね😇😇https://www.cmaj.ca/content/197/20/E549

これらのガイドラインを眺めると、日本のガイドラインとの違いが見つかりますね😇
まず、日本のガイドラインだとβブロッカーがファーストラインのひとつに来てますね😇
ところが、海外のガイドラインだとCCB、ACEi、ARB、サイアザイドのうち3剤でコントロールが付かなければスピロノラクトン、その後の選択肢としてやっとβブロッカーが来るんですよね😇
もちろんARNIはでてきませんよ😇😇
なんで日本のはβブロッカー推しなんでしょうか😇
まさかCOIが絡んでいるわけではないでしょうに😇😇
海外のガイドラインと比べると、図1はちょっと異質なんですよね😇
100歩譲ってARNIを高血圧治療薬に組み込むとすると、表1のG3にいれるのが妥当な気はします😇しりませんけど😇😇
そんで海外のガイドライン的にはβブロッカーはG2に格下げじゃないですかね😇

COI開示が改変されている…


それではCOIにいってみましょう😇
ガイドラインのCOIは学会ホームページにあります😇https://www.jpnsh.jp/topics/833.html

ここに作成委員のCOIがあるのですが、これを最近確認すると奇妙なことに気がついたんですよね😇
ワイが今年8月8日にダウンロードした作成委員のCOIのPDFには、今はなくなっている4ページ目の表があるんですよね😇

どうしてなくなってしまったのでしょう😇気になって夜しか寝られません😇😇
8つのCQの投票から除外されている先生ですが、どうやらノバルティスからそれなりの額を受け取っているようです😇😇


先ほどの学会ホームページには、

作成委員(統括委員を含む)および委員長は、選出時点から過去3年間の利益相反(COI)状況を確認し、日本医学会の基準に従って選出しました。
この基準を超過した者は原則として委員にはなりません。一部、経験共有を目的に例外的に参加いただいた場合もありますが、その際は関連分野の議論・投票には関与せず、影響を排除しました。

となっているんですよねえ😇
日本医学会の基準というのはこちらですね😇

https://jams.med.or.jp/guideline/clinical_guidance_2023.pdf より

すなわち、ガイドラインの作成委員は講演料が200万円/企業/年を超えるとなれないことになっているんですね😇
さきほどの投票から除外されまくっている先生は300万越えだった年もあるのでそうなったのでしょう😇
ところがですね、ノバルティスからの講演料が200万円/企業/年を超えている先生は他にもいるんですよね😇
どうなんでしょう、その先生は投票から除外されていなかったのでしょうか😇気になりますね😇
ちなみに、ノバルティスとのCOIを申告している委員の先生は13人いて(少額であれば申告しなくてよい規定)、その先生方が3年間で受け取った金額の合計は約2900万円でした😇😇
以上、高血圧編でした😇😇

新型コロナウイルス感染症診療の指針2025

さあここからは後半戦ですね😇
今後さらにオモロい展開がありますのでよろしくよろしく😇😇
いままでは国内のコロナ診療のガイドライン的な立ち位置にはCOVID-19診療の手引きがありましたが、今年５学会(日本感染症学会・日本化学療法
学会・日本呼吸器学会・日本環境感染学会・日本臨床微生物学会)が合同で診療の指針をリリースしました😇

https://ajhc.or.jp/siryo/covid-sisin.pdf

ツイッタランドでも話題のフローチャート

こちらの指針ですが、リリース直後からツイッタランドではちょっと話題になってたんですよね😇

はい、ここで取り上げるのはあのエンシトレルビル、商品名ゾコーバですね😇😇
まずこの話題になっている薬剤選択のフローチャートをみてみましょう😇😇

ほーほーほー😇まず免疫不全や重症化リスクがある場合は抗ウイルス薬を検討しましょうとなってますね😇
その中にしっかりとエンシトレルビルも入ってますね😇
この並び順に意味があるのかはわからないのですが、本文でも内服薬3剤の優先順位などの記載はありませんでした😇😇
直感的には免疫不全にゾコーバとな？？とはなりました😇😇
重症化リスクがなくても症状改善のためにエンシトレルビルを検討しましょうとなっています😇😇
むむむむむ😇
というか、いままでの厚生省が主体で作っていた手引きにあるフローチャートとは全然異なってますね😇https://www.mhlw.go.jp/content/001248424.pdf


こちらの手引きにあるフローチャートだと、軽症で進行もしなさそうなら対症療法ということになってますね😇
重症化リスクがある場合もぱキロビッドが優先とされてますね😇
ゾコーバはかなり控えめなような😇

海外のガイドライン


それではまず海外のガイドラインをのぞいてみましょう😇
大前提としてゾコーバは欧米では承認されておらず、なんなら海外で使用可能なのはシンガポールだけのようです、チャッピーによると😇
ということで、まずIDSAのガイドラインをみてみましょう😇



この図をみると、どの薬剤を優先的に使うべきか一目瞭然ですね😇パキロビッド→レムデシビル→ラゲブリオの順で使用を検討しろということですね😇
さらには、重症化リスクが低い場合には抗ウイルス薬を使わないことを提案する、みたいな感じになってますね😇
そもそもIDSA的には治療のゴールは重症化の予防であって、症状の軽減などではないという感じですね😇
ゾコーバ云々の前に日本のとはだいぶ趣がことなっているようですね😇
そしてこちらがNICEガイドラインですね😇

NICEガイドラインもパキロビッドを優先して使うようになっていますね😇日本のは優先順位の記載がないんですよね😇
ちょっとずるいですかね😇

ゾコーバのエビデンス


そもそもですね、ゾコーバが重症化予防に使えるとする根拠になっている論文がこれなんですけどね、ちょっとアレだと思うんですよね😇

  • デザイン：日本の保険請求データ（JMDC）を用いた後ろ向きコホート。2022/11〜2023/7のオミクロン期に、外来COVID-19で「重症化リスク因子あり」を対象に、診断日（Day1）にゾコーバ処方 vs Day1に抗ウイルス薬なしを比較し、IPTWで調整。

  • 対象：高リスク外来 167,310人のうち、ゾコーバ5,177人（3.1%）・無治療162,133人。

  • 主要アウトカム：Day2–28の全原因入院。

  • 主要結果（IPTW後）：入院は 0.494% vs 0.785%、RR 0.629（95%CI 0.420–0.943）、RD −0.291%、NNT 344。

おー、有意差が出た、めでたしめでたしとしていいのかどうか😇
まずこれ、コロナの入院をみているんじゃなくて全入院ですよね😇これをもってコロナの重症化を防げるというのはかなり厳しいでしょう😇
そして効果量もNNT334ってかなり小さくないですか😇
そして著者たちも認めていますが、レセプトデータなのでワクチン接種歴、発症から受診・治療までの時間、診断時の症状重症度（SpO₂、呼吸数、基礎バイタル等)では調整されていないんですね😇
これは結構厳しいような😇
さらに、雇用者保険のレセプトデータなので65歳以上が2.4%しかいません😇しかも高リスクの定義には65歳以上に加えて高血圧や脂質異常などが含まれていて、実臨床の超高リスク高齢者・免疫不全に比べ、平均リスクが下がりやすいですね😇
指針のフローチャートだと免疫不全もゾコーバでオッケーということになってますが、本当にOKなんですかね😇😇
そして当然塩野義がスポンサーですね😇筆頭著者は診療の指針の委員でもありますね😇そして診療の指針の編集委員であり、肺炎診療ガイドラインの委員長でもある迎先生もこの論文のラストオーサーですね😇
肺炎診療ガイドラインについては前回のnoteをご覧ください😇

そしてもう一度さきほどのフローチャートをみてください、重症化リスクがなくても症状改善のためにゾコーバを検討しろと書かれていますね😇
「現在ではウイルス株の変異やワクチン接種により，重症化率が低下するなど病態が変化しており，症状軽減も投与目的の一つとなっている」と書かれてますが、ワイの知る限りでは世界のガイドライン(っぽいものを含む)で症状改善のために抗ウイルス薬を提案しているのはこれだけな気がするんですが😇
他にもあったら教えてください😇

ゾコーバは症状改善のために使うべきなのか


さて、こちらが症状軽減目的にゾコーバを激推しする根拠になっている論文がこちらです😇😇
二重盲検・プラセボ対照のRCTのphase 3 trialで、ゾコーバの症状改善効果をみていますね😇

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2814871

P: 2〜69歳の軽症〜中等症COVID-19患者、参加者の平均年齢は約35歳で、約92%がワクチン接種歴あり
I:ゾコーバ125 mgまたは250 mgを1日1回×5日
C: プラセボ
O: オミクロン期に多い5症状（鼻汁/鼻閉、咽頭痛、咳、発熱感、倦怠感）の全てが改善し、24時間以上持続するまでの時間
結果ですが、主要解析集団(発症後72時間以内に治療を開始できた患者)の症状消失までの時間は中央値で167.9時間 vs 192.2時間で、差は −24.3時間、95%CIは −78.7〜11.7時間、Peto-Prentice generalized Wilcoxon検定で P=0.04と😇
95%CIが0を跨いでいるのに有意差ありというのが最初謎だったんですが、チャッピーによると

有意性は「Peto-Prentice generalized Wilcoxon test」という生存時間分布全体の比較検定**で判定されています。
この検定は「中央値差」ではなく、生存曲線（ここでは症状消失までの時間分布）の全体的な差に基づいてP値を算出します。
そのため、中央値の95% CIが0を跨いでいても、分布全体として有意差があるということが起こり得ます。

とのこと😇なるほど、まあそんなもんかなと😇😇
ここで穿ったみかたしかできないワイは、検定方法を後付けで変えたのでは
⁉️とか思ったんですね😇😇
まあもちろん不正ではないようで、論文には以下のような記載があります😇

“The phase 3 protocol ... was amended based on the phase 2b data and in view of the changes in clinical features of the pandemic when Omicron subvariants were dominant.
All protocol amendments, including the changes in the primary end point, analysis populations, statistical tests, and sample size estimation, were made blinded to the phase 3 data ...”

要するに、当初のphase 3計画から、主要評価項目・解析集団・統計手法・サンプルサイズが途中で変更されており、変更理由は「phase 2b結果とオミクロン流行による症状の変化への対応」であるということですね😇
そして筆者たちの主張としては「blind（盲検）状態で修正した」＝phase 3データを見ずに、外部専門家と規制当局の助言を受けて改訂した、ということですね😇
つまり、形式的には事前修正として扱われ、公式には「後付け解析」ではないが、実質的にはphase 2bの結果（＝同一治験の前段階）を反映して主要評価項目を選び直しているため、データに基づいた主要評価項目の変更に近い、ということでしょうか😇😇
ふむふむふむ😇
チャッピーがまとめてくれた変更内容はこんな感じですね😇

むむむむ😇
これはやっぱり有意差が出やすい方向に再設定された可能性があるんですかねえ😇
もちろんこの論文を不正というつもりはないですが、色々とこねくり回して有意差が出たという結果をあまりありがたがってもしゃーないんですかねえ😇😇
ちなみにphase 2bの試験というのがこちらですね😇

こちらのRCTでは12の症状のスコア合計の120時間までの平均変化量に対するゾコーバの効果を見ているんですが、プラセボと比較して有意差なしだったんですよね😇
そんで、この結果ではゾコーバを承認することはできないとPMDAにいわれ、なんとかphase 3で有意差を出したという流れのようです😇

https://www.pmda.go.jp/drugs/2022/P20220719001/340018000_30400AMX00205000_A100_4.pdf

ちなみに一度却下された時の会議では「12症状では“全く効果は認められなかった”」「後からエンドポイントをいじって有意なところだけ拾うのは御法度」「何度も解析してどこかで有意になったからOK、みたいなのは多重性の問題」などという批判が飛び交っていたようですね😇
いやー、それにしてもphase 3では「phase 2bのpost hoc解析で見栄えの良かった5症状」「発症72時間未満サブセット」「早期イベントを重く見る検定法」という都合の良い条件をそろえてやっと有意差が出たって感じですからね、これを持って指針が「症状改善にゾコーバを使おう！」っていっているのが純粋に意味不明といいますかね😇
もちろん二つの論文は塩野義がスポンサーですね😇
さらに、phase 2bとphase3の二つの論文の著者になっている迎寛先生と大曲貴夫先生はコロナ診療の指針の委員でもありますね😇😇
迎先生は先ほども出てきましたね😇


塩野義からの研究費が凄すぎワロた、寄付講座COIはえぐすぎワロた😇


それではCOIを見ていきましょう😇
塩野義とのCOIを開示しているもののみで集計しました😇
まず講演料等ですが、2022-2024年で合計約4800万円でした😇😇
なかなか大きい金額ですね😇
次に寄付金ですが合計で900万円です😇
そしてえげつないのが特定臨床研究費ですね😇
迎先生を研究責任者とした研究に対して2023年だけで6億5000万円以上の金額が長崎大学に支払われています😇うひょー😇😇
そして我らがくつ王こと忽那賢志の特定臨床研究費もえぐいです😇
2024年だけで5億6000万円😇😇
この特定臨床研究費というのは大学に支払われるようですが、それがどのように使われているかはブラックボックスなんですね😇
闇深すぎワロタ😇😇この辺はもっと透明性が必要じゃないでしょうか😇
もちろん彼らの懐に収まっているとは思いませんが、少なくとも強固な非金銭的COIがあるとは言えるでしょう😇
さらにはですね、忽那先生のCOI開示で寄付講座のところに塩野義製薬と書かれているんですよね😇どうすんのこれ😇😇

2024年に大阪大学大学院医学系研究科と塩野義製薬による 「罹患後症状治療学共同研究講座」が爆誕し、そこの研究代表者として忽那先生が就任されたんですね😇😇
https://www.med.osaka-u.ac.jp/archives/38623

この講座の目的はコロナ罹患後症状に対するゾコーバの予防効果をみる研究を進めることですね😇😇
これはこれは😇😇

まあこんな感じなので忽那先生のCOIで寄付講座のところに塩野義と書いてあるわけですね😇
なお、このnoteをリリースした当初は大阪大学医学研究科に変革的感染制御システム開発学講座が塩野義の寄附講座と記載しておりましたが、そちらは塩野義ではなく日本財団の寄附講座で、ワイの記載の誤りでした、申し訳ありません😇
それにしても寄付講座COIっているのはかなり重いCOIだと思うのですが😇
ゾコーバによる罹患後症状の予防効果を研究対象にしており、塩野義とまさに運命共同体ですよね😇😇
忽那先生もゾコーバを否定するようなことはなかなか難しいのではないでしょうか😇😇

そんなこんなで、ワイのお気持ちとしては少なくとも大曲先生、迎先生、忽那先生はコロナ指針の委員としては不適切と考えますが、いかがでしょう😇😇
今後も忽那先生や大曲先生が主導されたゾコーバの研究が続々発表されるようなので楽しみですね😇😇

https://x.com/lE9BrvyUwLLVZIE/status/1992034360900698243?s=20

最後にチャッピーのコメントを置いておきますね😇

あ、そういえばCOIがあって何が悪いの？と言っている人が稀によくいますが、COIがあることは別に悪じゃないですよね😇開示していれば😇
ところがどっこい、ガイドラインとなると話は別ですよね😇
さきほども取り上げましたが、日本医学会もガイドライン作成において、COIありすぎの人は委員から除外しましょうねと言っているわけですね😇

https://jams.med.or.jp/guideline/clinical_guidance_2023.pdf

国際的にはその辺はもっと厳格ですよね😇

https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M14-1885

非金銭的なCOIも載せましょうとかね😇
「自分がphase 3の治験著者で、その薬をガイドラインで推奨する」も典型的なIntellectual COIなわけですね😇
ほかにも委員長・座長は原則として関連COIなし、パネルメンバーの過半数は関連COIなしが望ましいなども記載されてますね😇

というわけでコロナ編はここでおしまいです😇
だいぶアレかもしれませんが、次がトリなのでよろしくお願い致します😇

骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン2025


まさかのCOIなし…

さて、大トリがやってきました😇
ワイ的に一番衝撃だったのはこの骨粗鬆症編ですね😇
その衝撃をみなさんにも共有します😇😇

骨粗鬆症ガイドラインがアレらしいという噂を聞き、あまり買いたくもなかったんですが買ってみたんですね😇😇
そしたら…

いやはや、これは衝撃でしたね😇
今の時代にCOIを開示しないガイドラインがあるとは😇😇
すでにこの辺からヤバい香りがぷんぷんしますね😇
Amazonのレビューでもネタにされるレベルですね😇

改めてみるとすごい酷評されてますね😇かわいそうに😇
でも星5つも結構多いですね😇アレなのかもしれないですが😇
さて、COIの話は後で詳しくするとして、内容をみていきましょう😇
ちなみに最近ホームページでもガイドラインが公開されましたね😇

http://www.josteo.com/data/publications/guideline/2025_01.pdf

内容ももちろんアレ…

ワイがぐだぐだと語るまでもなく、すでにこのガイドラインをぶった斬ってくれていた記事がありました😇😇

論旨を要約すると、

① 大腿骨近位部骨折抑制を推奨/提案のラインにする設計自体が統計的に危うく、
② その基準を一貫して適用しておらず、特にロモソズマブ(イベニティ)だけを優遇している。
③ その背景には日本特有の市場構造と“ムラ社会”的な利害関係があるのではないか

ということですね😇😇
そして締めが最高です😇

乱暴、非科学的、そして危険な「大腿骨近位部骨折抑制による線引き」、不公正な「ロモソズマブの偏重」。科学的正当性からも国際的整合性からも大きく乖離したこの2025年版GLが、日本の臨床現場の薬剤選択に影響することはあってはならない。速やかな再改訂が必須である。それまでは、せいぜい「ムラの回覧板」にとどめておくべきである。

いやはやいやはや😇
なんというかこう、手心というか😇😇
そしてここはイベニティについてほりほりする必要がありますね😇

イベニティのエビデンス

ガイドラインでは骨粗鬆症患者の骨折抑制に対してロモソズマブを投与することを推奨する(16人中15人の合意、エビデンスの強さA)となってますね😇で、海外のガイドラインに目をむけると、たとえばNOGGだと

Consider as second-line treatment options,  romosozumab in postmenopausal women who are intolerant of bisphosphonate treatment, particularly in those with vertebral fractures (Conditional recommendation).

そして批判記事にもあるように、椎体、非椎体、大腿骨近位部骨折抑制の全てにおいて最高のエビデンスレベルであるIa評価なのは、日本のガイドラインと同様にアレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロン酸、デノスマブの4製剤、そしてテリパラチドですね😇
一方、ロモソズマブは「椎体Ib、非椎体IIb、そして大腿骨近位部はIIb」の低評価になっちゃってます😇

一方で、日本のガイドラインは以下の論文を引用しながら、ロモソズマブは大腿骨近位部骨折に対しても強いエビデンスがあるとしているんですね😇

批判記事にある通り、これらの研究はロモソズマブでの1年間の治療のあとにアレンドロネートやデノスツマブを投与する、逐次療法による大腿骨近位部骨折に対する効果を見たものなんですね😇
他の薬剤は逐次療法での効果はみていないのに😇
批判記事では、逐次療法を含めるならば、アバロパラチド（オスタバロ）も提案じゃなくて推奨になるんじゃないの？と突っ込んでますね😇😇
なんだか漂ってきますね、アレの香りが😇

いつのまにかしれっとCOIが開示されていた😇

今回のnoteを書くにあたって骨粗鬆学会のホームページを見に行くとガイドラインのCOIがしれっと開示されてたんですよね😇


それではこれを使って、ロモソズマブを製造しているアムジェンとのCOIを確認していきましょう😇
アムジェンとCOIがあるのが96人中18人ですね😇
講演料等の3年間の合計は約3100万円ですね😇😇
まあ思ってたより大したことなかったですね😇😇

COI云々以前に学会自体がオワコンだった...

さて、最後に骨粗鬆症学会のとんでもない闇について触れておきましょう😇😇
チャッピーと壁打ちしていたところ、とんでもない論文を提示してきました😇😇

この中で、近年最も注目された事件は、Science誌上で「Tideof Lies（嘘の大波）」という見出しで報道されたものである。被験者を募集することが困難な稀少疾患の臨床研究を短期間に完了しているといった点を不審に感じた海外の研究者が、疑義について告発を行った。研究機関による調査の結果、ほぼ全ての論文が楽空の研究であることが明らかとなった．調査委員会は研究内容に責任をもつのは被告発者の一人のみであり、時の弘前大学学長をはじめ共著者は全てギフトオーサーで、研究内容には責任を持たないとした。告発者らは、これらの捏造論文がひとつの論文として問題があるだけではなく、メタ解析やシステマティックレビューの信頼性を毀損していることも指摘している．日本骨粗鬆症学会は、骨粗鬆症の治療ガイドラインにこの事件で撤回された論文を複数引用しているが、治療ガイドラインの修正を行わず、事件についても沈黙を続けている。即ち、既に撤回されている捏造研究に基づいた治療が今も行われている可能性が否定できないのである。

どうすんのこれ😇😇😇
ちなみに、ここでのガイドラインは2015年に出た前のガイドラインですね😇
ここにある「Tide of Lies（嘘の大波）」というのはこちらのエッセイですね😇😇

https://www.science.org/doi/10.1126/science.361.6403.636

この記事は、日本人医師・佐藤能啓を中心とした大規模な不正臨床試験群と、それを暴いた研究者たち、さらに巻き込まれた共著者・学会・ジャーナルの構造的問題に迫るルポですね😇

文章自体が面白いので原文で読んでほしいですが、めんどくさい人は以下のチャッピーの要約をどうぞ😇


発端は、Avenell らが行ったビタミンDと骨折予防のメタ解析であり、佐藤のRCT群で群間ベースラインが異常に似通っていることや、臨床的に不自然な症例数・効果量が多数見つかったことから、統計的フォレンジック解析が行われた。その結果、33本のRCTの多くでランダム化が疑わしく、データが作為的に生成された可能性が高いと結論づけられ、多数の論文が撤回に至った。
しかし、ジャーナルの対応は遅く、一部誌では expression of concern から正式撤回まで長期間を要したため、偽データがメタ解析や教科書、骨粗鬆症ガイドラインに取り込まれ続けたと記事は批判する。ビタミンD・ビタミンKなどの骨折抑制効果は、佐藤論文を含む解析により過大評価され、後続RCTはその「過大な効果」を再現できないまま、研究資源を浪費した可能性が指摘されている。
後半の焦点は共著者の責任問題であり、その象徴として岩本潤が取り上げられる。岩本は骨粗鬆症研究者で日本骨粗鬆症学会の理事を務め、多数の撤回論文を抱える人物である。報道によれば、岩本は佐藤と互いに論文に名前を載せ合う取り決めがあったと説明しており、データに関与しないまま著者となる「ギフトオーサーシップ」が不正の温床となり、検証を遅らせたと記事は論じる。
佐藤は大学や学会の十分とは言えない調査のさなかに死亡し、自殺が示唆されているが、なぜこれほど多数のRCTを系統的に捏造したのかという動機はなお不明であるとされる。記事全体としては、一人の臨床医の不正が、試験エビデンス、ガイドライン、臨床実践、そして日本の研究文化に与えた長期的な損害を示すケーススタディとして提示されている。


闇深すぎワロた😇😇
そしてこちらが、さきほどの日本語論文でも紹介されていたretraction watchという、撤回された論文の情報をまとめたオモロいサイトで、そこに撤回論文数が多い研究者トップ30のリストが掲載されています😇😇

なんとトップ10のうち5人が日本人です😇😇
日本のレベル高すぎワロた😇😇😇
日本の麻酔科医が多いですね😇なんででしょう😇
さきほどのルポに登場した佐藤氏は3位にランクインですね😇
そして同様に登場していた岩本潤氏は7位にランクイン😇😇
そしてですね、驚くべきことに岩本氏は今も骨粗鬆学会の理事に居座っているんですね😇😇
さらには、今回のガイドラインの委員としても当たり前のように名を連ねているんですね😇😇
どうなってんの😇😇

さらにさらに、撤回された不正論文を複数引用した前版の骨粗鬆ガイドラインですが、修正するどころか今ものほほんと学会ホームページに掲載されているんですね😇😇

もはやどうすんのこれでは言い表せない状況ですね😇😇
骨粗鬆学会のオワコン具合は学会員たちはどう思っているんでしょうか😇😇まあどうも思ってないからこの体たらくなんでしょうね😇
今後自浄作用が働くとはまったく思えませんが、どうなんでしょうね😇😇

以上で予定した4つのガイドライン、終了です😇


最後に：にゃんでもにゃ医はどうしてガイドラインのCOIを擦り続けるのか

いかがでしたでしょうか😇
前回取り上げたガイドラインもやばかったでしたが、今回のやつのほうがだいぶぶっ飛んでいたようにも思いました😇
さて、みなさんの中には「にゃんでもにゃ医はどうしてこんなにもガイドラインのCOIにうるさいんだ？」と思われる方もいるかもしれません😇😇
以前書いたこちらのnoteに大体のことは書きました😇😇

要するにCOIの有無はガイドラインの質に影響するんですね😇
多くの医者が日本のガイドライン”だけ”を根拠にして診療してますからね、ガイドラインの質が低下すると日本の診療の質もダダ下がりです😇😇

上のnoteでもとりあげてますが、日本のガイドラインの質が低いというのはワイのお気持ちではなくデータがそうなってます、すくなくとも2019年までは😇😇

しかしどうでしょう、残念ながら2025年現在も日本のガイドラインの質はそれほど高くなさそうですね😇😇
ガチでどうすんのこれ😇😇
前置きが長くなりましたが、最初の問いの答えとしては、

ワイは日本の医療の質の向上にすこしでも貢献したい、ガイドラインの質は医療の質に直結する、ガイドラインの質を担保するためにはCOIを適切に管理することが必要、そしてこんなことをだらだらとnoteに書くことによってガイドラインとCOIの問題がより周知され、この問題がすこしでも解決に向かうことを願っているわけです😇😇

あとここからは何の根拠も持たないワイのお気持ちですが、いわゆる医療とカネの問題は医療の信用自体に関わってくると思ってます😇😇
この辺をちゃんとしないと医療不信にもつながってくると思ってます😇😇
反ワクをはじめとした医療不信はかなり大きな問題ですが、そういったものに問題意識があるのならば、COIの問題にも目を向けてみませんか😇😇
まずはCOI弁当を食べないことから始めてみませんか😇😇

そしてどうしたらガイドラインとCOIの問題を解決できるのか、ちょっと考えてみました😇😇
まず一つ目は、アメリカのopen paymentsのように、企業から医療者への金の流れをより可視化するシステムにするのはどうでしょう😇😇

今も企業単位でだれにどれくらい支払っているかは開示されていますが、個人にどれだけ流れているかわからない金はたくさんあります😇😇これは不可能ではないと思うのでお偉いさんにぜひシステム導入をお願いしたいです😇😇
二つ目は、ガイドラインにおけるCOIの管理に強制力を持たせるのはどうでしょう😇😇
note内でも取り上げましたが、日本医学会などがガイドラインにおけるCOIの管理について提言していますが、別に従わなくても罰則も何もないし、現に今回取り上げたガイドラインのほとんどはそれに従っていません😇😇
ただ、反発必須でしょうし、この辺をうまくやる方法はまったく思いつきません😇
なにかいい方法はないでしょうか😇😇
3つ目は医学部の大学教授の給料を今の4倍くらいにするのはどうでしょう😇😇
日本のガイドラインを牛耳っているのはほとんどが大学教授です😇😇
今の給料ではそりゃあ企業からお金をたんまりもらいたくなりますわ😇😇
頑張って教授になったのに1000万前後の収入では報われないでしょう😇😇
しかしこれも実現可能性が恐ろしく低いですね😇😇どうしたらいいのやら😇😇

という感じであまりいい案を思いつかないので、いい案がある方は教えてもらえたらと思います😇😇

というわけで今回もかなり長くなりましたがこれにて終了です😇😇
もし反響が大きれば今後も続けようと思いますが、20時間ぐらいはかかるので年1回くらいですかね😇😇
その間にアレなガイドラインも溜まってくるでしょう😇😇

今回もご批判・ご感想をどしどしお寄せください😇😇最後までお付き合いいただきありがとうございました😇😇


いいなと思ったら応援しよう！