見出し画像

ウイルス感染におけるミトコンドリアの役割

やおな@腸内細菌叢移植

本文へスキップ
米国国旗アメリカ合衆国政府の公式ウェブサイトです。
NIH NLMロゴログイン
アクセスキーNCBIホームページMyNCBIホームページメインコンテンツメインナビゲーション

NLMは図書館として、科学文献へのアクセスを提供しています。NLMデータベースへの掲載は、NLMまたは米国国立衛生研究所がその内容を支持または同意していることを意味するものではありません。
詳細はこちら： PMC免責事項｜PMC著作権表示
ライフのロゴ
Life (Basel). 2021 Mar; 11(3)： 232. オンライン公開 2021年3月11日. doi: 10.3390/life11030232
PMCID: PMC7998235PMID: 33799853
ウイルス感染におけるミトコンドリアの役割


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7998235/



スリカンス・エレセラ1,*、ニコラス・W・ルカックス2
Giorgio Lenaz学術編集者
著者情報 論文ノート 著作権およびライセンス情報 PMC免責事項
このページのトップへ
要旨
ウイルス性疾患は、世界中で死因に占める割合が増加している。ウイルスは、その複製に有利な細胞内環境を破壊しようとして、宿主細胞の機構を操作する。ミトコンドリアのネットワークは、ウイルス感染を含む生理的および環境的な障害に対して非常に影響を受けやすい。ウイルスはミトコンドリアの機能に影響を与え、ミトコンドリア代謝や自然免疫シグナル伝達に影響を与える。最近の文献では、宿主とウイルスの相互作用が復活しており、ウイルスの生活プロセスにおけるミトコンドリアと宿主の代謝の重要な役割が強調されている。ミトコンドリアの機能不全は、ミトコンドリアの損傷につながり、ミトコンドリアDNAをはじめとする有毒化合物を生成し、全身的な毒性を誘発し、体内の複数の臓器の損傷につながる。ミトコンドリアの動態とマイトファジーは、ミトコンドリアの品質管理と恒常性の維持に不可欠である。したがって、代謝アンタゴニストは、ウイルス疾患の理解を深め、効果的な抗ウイルス治療薬を開発するために不可欠であると考えられる。本総説では、ウイルスがどのようにミトコンドリアの動態を利用してウイルスを増殖させ、関連疾患を誘導するかについて簡単に述べる。

キーワード：ミトコンドリア、ミトコンドリア動態、ウイルス感染、MAVS、RIG-I、MDA5、自然免疫応答、SARS CoV-2、RSV、インフルエンザ
次へ

  1. はじめに
    ミトコンドリアは細胞の動力源と考えられている細胞内小器官である。ミトコンドリアは外膜、内膜、マトリックスから構成されている。糖質と脂肪酸をアデノシン三リン酸（ATP）に変換する非常に複雑な代謝過程は、ミトコンドリアで起こる。細胞ストレスの際、ミトコンドリアは急速にエネルギー産生を増加させる [1]。ミトコンドリアは独自のゲノムDNA（ミトコンドリアDNA、mtDNA）を持っており、独自の転写装置を使って複製することができる。[2,3]. ヒトの疾患の原因におけるミトコンドリアの機能不全の役割に関する最近の進歩により、創薬のためにミトコンドリアのタンパク質、代謝過程、それに続くシグナル伝達経路を標的とする研究が増加している。ミトコンドリアは、ミトコンドリア膜の構造変化やタンパク質の発現を通じて、炎症、感染、および/または環境による障害を感知し、その結果機能障害を引き起こすことがある[4,5,6,7]。ミトコンドリアの機能障害はまた、代謝、カルシウム調節、肺の気道収縮力、遺伝子やタンパク質のハウスキーピング、酸化ストレス、細胞増殖、アポトーシスにも影響を及ぼす。ミトコンドリアの機能不全は、加齢や老化 [8] 、気道疾患 [9,10] などの恒常的な細胞プロセスを変化させる。したがって、ミトコンドリアの動態が様々な病態にどのように影響するかを理解することは、機能不全に陥ったミトコンドリアを標的とする新規治療薬の開発を促進する新たな道を開くことになる。

ウイルスは、その複製と増殖のために宿主細胞の機構に完全に依存する偏性寄生体である。ウイルスは宿主細胞の代謝をハイジャックし、細胞機能や生理機能に大きな変化をもたらす [11] 。ウイルス感染におけるミトコンドリア動態の役割はまだ明らかにされていないが、ミトコンドリアが細胞代謝と自然免疫の鍵であることは明白であり、ウイルス病原体におけるさらなる分子研究の有望な道である。ウイルス感染中、ミトコンドリアはウイルスタンパク質によって直接標的にされるか、酸化ストレス、低酸素、小胞体ストレス（ERストレス）、カルシウムホメオスタシス異常などの生理的変化の影響を受ける[11,12]。ミトコンドリアとA型インフルエンザ、そしてヘルペスウイルスとの間のもっともらしい代謝的関連性は、1950年代にAckermanらによって示された[13,14]。最近の研究では、B型肝炎ウイルス（HBV）[15,16]やC型肝炎ウイルス（HCV）が、持続感染のためにミトコンドリアの動態の変化をどのように利用するかが示された[17,18]。我々の研究室では、呼吸器合胞体ウイルス（RSV）感染がミトコンドリア機能に影響を与え、肺の免疫応答に変化をもたらすことも明らかにしている［19,20］。ウイルス病原におけるミトコンドリア動態の役割に関する研究がさらに進めば、宿主とウイルスの相互作用に関する理解が深まり、新たな抗ウイルス戦略の立案と開発につながるであろう。

この総説では、特定のウイルス感染におけるミトコンドリア生体エネルギーの重要性と、ウイルスによって誘発されたミトコンドリア機能不全が、自然免疫応答に変化をもたらす影響について論じる。ウイルス感染時に影響を受ける経路には、インフラマソームの活性化など共通のものがあるが、それぞれのウイルスで観察される変化は異なる可能性があるため、個々のウイルスを分けている。

次へ
2. ミトコンドリア動態
ミトコンドリアの生合成は、ミトコンドリア電子輸送鎖のタンパク質の正確な機能を保証するために、核とミトコンドリア両方の遺伝子の協調を伴う複雑なプロセスである。ミトコンドリアは非常にダイナミックであるが、デノボで生成することはできない。すべてのミトコンドリアは、多孔質の外膜、膜間腔、電子輸送連鎖（ETC）が起こる内膜、そしてTCAサイクルや脂肪酸酸化（FAO）などの代謝経路の主要部位であるミトコンドリアマトリックスから構成されている。ヒトのmtDNAは、16,569塩基対からなる二本鎖の環状DNA分子である[21]。ミトコンドリアゲノムは、13のポリペプチド（ETC必須遺伝子）、2つのrRNA遺伝子（12Sと16S rRNA）、ミトコンドリアタンパク質合成に必要な22のtRNA遺伝子をコードする37の遺伝子で構成されている [22]。残りのミトコンドリアタンパク質は核遺伝子によってコードされ、約1500の核にコードされたタンパク質がヒトのミトコンドリア機能の制御に関与している [23,24]。

ミトコンドリアの恒常性は、図1に描かれているように、主にミトコンドリアの動態とマイトファジー [25] によって維持されている。ミトコンドリアは、分裂と融合によって連続的に変化する管状ネットワークを形成しており [26]、これらのプロセスはいずれも大きなグアノシン三リン酸化酵素（GTPase）によって制御されている [27]。分裂と融合は連続的なプロセスであり、機能不全に陥ったミトコンドリアや障害を受けたミトコンドリアは、マイトファジーとして知られる厳密に制御されたプロセスによって除去される [28]。核分裂はmtDNAコピーの突然変異の修正に関与している一方 [29]、融合はマトリックス代謝産物の迅速な交換と平衡化に関与しており、部分的に障害を受けたミトコンドリアを完全に健全なミトコンドリアネットワークへとリサイクルする [25]。不可逆的に損傷したミトコンドリアは、マイトファジーによって選択的に除去される [28]。ミトコンドリア融合とマイトファジーは同じ機能を持つように見えるが、実際には明確に相補的であり、同時にミトコンドリアの恒常性維持に重要な役割を果たしている [25,26]。ミトコンドリア膜電位（ΔΨm）は、障害のあるミトコンドリアを同定し分離する過程で重要な役割を果たしている［30,31］。細胞周期の間、ミトコンドリアは「キスアンドランパターン」をとり、ごく短い期間（数秒）融合を促進し、その後、分裂に移行する細胞変化が起こる [32]。このように、核分裂と融合、そしてマイトファジーの機構は、健全なミトコンドリアのプールから、機能障害や機能不全に陥ったミトコンドリアが循環するのを防ぐために協働している。ミトコンドリアの質と機能は、絶え間ない分裂と融合の間の正確なバランスによって決定され、誘導されるその後の過程は、ウイルス感染時の免疫反応の結果に多大な影響を及ぼす。

画像やイラストなどを保持する外部ファイル。
オブジェクト名はlife-11-00232-g001.jpg。
図1
ミトコンドリアの動態： ミトコンドリアの分裂と融合は、ミトコンドリアの恒常性を維持するために厳密に制御された連続的なプロセスである。分裂はDrp1、Fis1、Mffによって制御されている。融合はOpa1とMfn1と2によって制御されている。ウイルス感染はミトコンドリアの動態を操作し、ミトコンドリア膜電位（ΔΨm）、mtDNA機能、呼吸速度を変化させる。これらの機能／経路のいずれかが阻害されると、機能不全のミトコンドリアが蓄積し、マイトファジーによって除去される。

ウイルスは、ウイルスの翻訳と集合を促進するために、ミトコンドリア機能に変化を起こす。一説によると、ウイルスとミトコンドリアの相互作用が、ミトコンドリアに関連した抗ウイルスシグナル伝達機構を阻害している [33] 。肝炎ウイルスでは、ミトコンドリアの抗ウイルスシグナル（MAVS）は、MAVSと相互作用するミトフシンを介して起こり、効果的な抗ウイルス免疫を開始する [34] 。細胞内でミトフシンをブロックすると、ミトコンドリア膜電位（ΔΨm）が失われ、抗ウイルス免疫応答に欠陥が生じることから、ミトコンドリアの完全性が抗ウイルス自然免疫に必須であることが示唆された。同様に、ΔΨmの増加はアポトーシスを誘導するが、ΔΨmの減少はアポトーシスを防ぐ。ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）などのウイルスは、ΔΨmを減少させて細胞死を防ぎ、複製を促進する［35］。ミトコンドリアに局在するHCMVコード化RNA（β2.7）は、電子輸送鎖複合体Iと相互作用し、アポトーシス中の細胞を阻害し［36］、ミトコンドリア活性を急速にダウンレギュレートし、ウイルスの複製を促進する。ウイルスによって誘発されたミトコンドリアの完全性の変化は、TCAサイクルの亢進と、ウイルスのエンベロープメント、核の肥大化、感染細胞の小胞体に不可欠な脂質生合成のさらなるアップレギュレーションをもたらしている [37,38] 。HCV感染中、HCVポリタンパク質を発現している細胞は、HIF-1αの安定化を介した解糖機能の亢進を示し、その後、細胞内酸素の存在下でもミトコンドリア機能が低下し、細胞内ATP量が増加する [39] 。ATP量の増加は、HCMVや単純ヘルペス-1ウイルス（HSV-1）感染でも報告されている [40] 。ウイルス感染はまた、ミトコンドリア機能を変化させることによって複製を制御する活性酸素を誘導する。HCV感染では、欠陥のあるミトコンドリアの蓄積が酸化ストレスと細胞死につながる [41] 。細胞内で上昇した活性酸素の発生は、MAVSの下流であるIRF3とNFκBを誘導し、ウイルスの複製を阻害することで、ウイルス感染と防御的な免疫反応を結びつける。一方、マイトファジーは、機能不全に陥ったミトコンドリアを除去することで活性酸素の産生を減少させ、免疫応答の悪化を抑制する [42] 。ウイルス複製の制御におけるマイトファジーの役割は、まだ確立されていない。とはいえ、マイトファジーが脆弱な細胞代謝状態から細胞を保護することは興味深い。このようなウイルスの作用は、ウイルス自体や、ウイルスがどのように自然免疫細胞に感染し、複製し、改変するかによって異なる可能性が高い。

次へ
3. ミトコンドリア代謝と自然免疫反応
ミトコンドリアは共生細菌に由来するが、ミトコンドリアタンパク質のほとんどが核によってコードされているため、宿主と共進化した。しかし、ミトコンドリアゲノムには呼吸に重要なタンパク質がコードされている。TCA、FAO、酸化的リン酸化（OXPHOS）、カルシウム緩衝、ヘム生合成などの主要な経路はミトコンドリアで起こるため、ミトコンドリアは細胞代謝において中心的な役割を果たしている[43]。ATPが酸化的リン酸化によって生成されることはよく知られている [2]。核、ミトコンドリア、細胞質間のコミュニケーションは、適切なミトコンドリア機能と細胞恒常性の維持に不可欠である。ミトコンドリアの機能不全は、多くの神経変性疾患、癌、炎症、メタボリックシンドローム、心機能障害、ウイルス性疾患の病因につながる深刻な生理学的結果をもたらす [45,46]。NLRP3およびNLRP6インフラムソームの活性化、微生物および宿主由来の代謝産物、その後の免疫応答に影響を及ぼす代謝におけるミトコンドリアの役割が、いくつかの研究で示されている [47,48] 。感染中、パターン認識受容体（PRR）の活性化はミトコンドリアにシグナルを送り、ミトコンドリアは、細胞が病原体と効果的に闘えるように、代謝のスイッチを酸化的リン酸化から解糖へと移行させる [49] 。様々な刺激を受けた自然免疫細胞は、その後の免疫機能に必要な独自の代謝シグネチャーを引き起こすことが、いくつかの研究で示されている [45,50] 。

代謝に関与する酵素は、免疫制御因子と類似しているため、広く研究されている。メチルクロトニル-CoAカルボキシラーゼ1は、TRAF6と関連し、抗ウイルス性のIFN（インターフェロン）分泌を誘導するためにMAVSシグナルを増強することが示されている [51]。型IFNはまた、FAOと酸化的リン酸化を誘導することが示された [52,53]。コハク酸、フマル酸、クエン酸などのTCAサイクルの代謝中間体は、自然免疫細胞と適応免疫細胞の両方において、炎症経路と結合する様々なプロセスに関連している。免疫細胞が代謝経路を好むかどうかは、細胞の種類、分化状態、活性化条件、細胞の微小環境など、いくつかの要因に依存する[45]。LPSとIFNで刺激されたマクロファージは解糖を好むが、IL-4で刺激されると、マクロファージは細胞のエネルギー需要を満たすためにOXPHOSとFAOを好む [54]。樹状細胞は、感染してPRRによって活性化されると、解糖を好むようになる［44］。興味深いことに、静止Tリンパ球と記憶Tリンパ球はOXPHOSに依存しているが、増殖Tリンパ球はグルコーストランスポーターglut-1のアップレギュレーションを通して解糖を好む。好中球は、グルコース輸送体glut-1の発現と解糖機能を増加させた好中球細胞外トラップ（NET）を放出するなど、解糖に関与する [56]。活性化されたBリンパ球は、生体エネルギーおよび生合成の要求に応じて代謝の再プログラミングを受ける。形質細胞は、より多くのグルコースとグルタミンを取り込み、解糖とミトコンドリアOXPHOSの両方を増強するという点でユニークであり、細胞の生存を促進するのに不可欠である [57,58] 。自然免疫応答は、感染性傷害の検出と制御の両面で重要な役割を担っている。PRRによる傷害の認識は、特異的な自然免疫細胞とそれぞれのレセプターおよびリガンドを誘発し、さらに疾患の免疫細胞への迅速な反応をもたらす。この早期の自然免疫シグナル伝達は、感染ウイルスの認識、その部位への追加免疫細胞の動員、特異的な適応免疫反応の活性化、感染因子の排除と損傷組織の修復のための感染との闘いに必要な分子の産生誘導の中心的役割を果たす [59,60] 。

ミトコンドリアの構造と機能は、自然免疫応答に影響を与える。ミトコンドリアが免疫反応に及ぼす最も直接的な影響は、ミトコンドリアの損傷によるものであるが、正常なミトコンドリアの生理・機能の結果として起こることもある。自然免疫系は、適切な免疫応答を引き起こすために、病原体関連分子パターン（PAMPs）と損傷関連分子パターン（DAMPs）をアラーミンとして特異的に認識する [59] 。ミトコンドリアによるアラーミンの放出は、細胞ストレスと恒常性の喪失によるものである。ミトコンドリアから放出されるDAMPsには、非メチル化CpG mtDNA [61]、活性酸素 [42]、カルジオリピン [62]、n-ホルミルペプチド（n-fp） [63]などがある。これらのミトコンドリアアラミンが放出される正確な機序はまだ不明である。しかし、多くの研究から、主にミトコンドリア膜の完全性の喪失が原因であることが示されている。重要なことは、これらの分子は個別の受容体によって認識され、正常な細胞機能を回復させる特異的な炎症経路を引き起こすということである。

次へ
4. ミトコンドリア抗ウイルスシグナル（MAVS）
ウイルスゲノムは通常、宿主細胞の細胞質で複製されるが、TLRはエンドソームに局在するため、TLR3、TLR7、TLR8などのTLRによって認識されることはない［64］。しかしながら、RNAウイルスは、RIG-I（Retinoic acid-Inducible Gene-I）、MDA5（Melanoma Differentiation-Associated gene-5）、LGP2（Laboratory of Genetics and Physiology 2）などのRIG-I様受容体（RLR）を介して、細胞質で感知されることがある。RIG-IとMDA-5が典型的なPRRであるのに対し、LGP2はRIG-IとMDA5のシグナル伝達を制御している[65]。ssRNAとdsRNAの両方がRIG-IとMDA5のリガンドとして知られている[66]。RIG-Iはまた、DNAテンプレートからRNAポリメラーゼIII（pol III）によって生成されたRNAポリマーを感知し、細胞内病原体からのdsDNAを間接的に検出することができる [67]。RIG-IとMDA5はATPアーゼ活性を持つ細胞質ヘリカーゼであり、ウイルスRNAに結合する制御性C末端ドメインから構成されているが、N末端ドメインは2つのタンデムCARDドメイン（カスパーゼ活性化・リクルートメントドメイン）から構成されている[68]。これらのヘリカーゼのATPase活性は、dsRNAに沿って移動し、C末端ドメインによってマスクされているCARDを露出させるために重要である[69]。一旦特異的な5′-三リン酸RNA構造が認識されると、E3ユビキチンリガーゼであるTRIM25とRIPLETはRIG-Iのリジン63結合ポリユビキチン化を促進し、CARDを制御ドメインの抑制から解放する[70]。この構造変化により、RIG-IまたはMDA5の2つのCARDドメインと、ミトコンドリア抗ウイルスシグナリングタンパク質（MAVS；CARDIF、IPS-1またはVISAとしても知られる）のCARDドメインとの間に必須の相互作用が生じる [71,72]。ミトコンドリア外膜に局在するMAVSは、上流のウイルスRNA認識と下流のシグナル活性化を結びつけることで、RLRシグナル伝達経路の中心的なシグナル伝達分子として働く。

MAVSはその機能を発揮するためにミトコンドリアに局在する必要があり、これはミトコンドリア環境がシグナル伝達に必須であることを示している[71]。MAVS欠損マウスはI型IFN産生を誘導できず、ポリ(I:C)に対する特異的免疫応答も誘導できないことから、抗ウイルス自然免疫におけるMAVSの重要な役割が示唆される [73,74]。RIG-IおよびMDA5を介した免疫認識とMAVSの相互作用を図2に示す。RIG-IまたはMDA5とMAVSの相互作用は、免疫シグナル伝達のために複雑な相互作用体をリクルートする。抗ウイルス反応に関与するMAVS相互作用タンパク質は、TRAF3、TRAF5、IKKi/IKKε（IKKi）、NEMO、DDX3、WDR5 IRF3、IRF7、STINGである。炎症反応に関与するタンパク質は、NLRC5、NLRX1、TRAF2、TRAF5、TRAF6、TAK1、IKKα/βである [75,76]。MAVSはまた、Mfn1、Mfn2、Tom70、VDAC1などのミトコンドリアタンパク質、細胞死（TRADD、FADD、RIP1）やオートファジー（Atg5-Atg12）に関与するタンパク質とも相互作用する； およびMAVSの翻訳後修飾を促進するキナーゼ （IKKi、PLK1、c-Abl、c-Src）またはE3ユビキチンリガーゼ （PCBP2/AIP4、RNF5、RNF125）である [76,77]。これらのタンパク質の多くは不可欠であり、抗ウイルス自然免疫応答の中心である正規のRLR経路において重要な役割を果たしている。活性化されると、MAVSはシグナル伝達プラットフォームを形成し、TNF受容体関連因子（TRAF）3とTRAF6をリクルートし、それぞれI型IFN [78]と炎症反応 [79]を誘導する。TRAF3-/-細胞は、ウイルス感染に対するI型IFN応答の障害を示している [80]。TRAF3は、NF-κBモジュレータータンパク質NEMO [76]、TRAFファミリーメンバー関連NF-κBアクチベーター（TANK） [81]、NAK関連タンパク質1（NAP1） [82]とともに、2つの非カノニカルIKK関連キナーゼ、TANK結合キナーゼ1（TBK1）と誘導性IκBキナーゼ（IKKi）の活性を制御している。TBK1およびIKKiによるインターフェロン制御因子（IRF）、IRF3およびIRF7のリン酸化は、核内のIFN刺激応答エレメント（ISRE）に結合するIFN型遺伝子および一連のIFN誘導性遺伝子の誘導につながる[83]。MAVSはNEMOのユビキチン結合ドメインを通してIRF3を活性化し、NEMO自身はTRAF3を通してTBK1を活性化する [84] [85]。FAS関連死ドメイン含有タンパク質（FADD）もMAVSと複合体を形成し、FADD/カスパーゼ-8依存性の経路を通してMAVSの下流でNF-κBを活性化することがわかった [86]。腫瘍壊死因子受容体（TNFRI）のアダプタータンパク質であるTRADDは、MAVSにリクルートされ、TRAF3、TANK、FADD、RIP1との複合体形成を開始することにより、IRF3とNF-κBの活性化を誘導する [87]。RIG-Iを介したNF-κBの活性化には、MAVSとCARD9とBcl-10アダプタータンパク質の複合体が必要である。RIG-Iはまた、アダプタータンパク質ASCに結合し、MAVSとは独立したメカニズムでカスパーゼ-1依存性のインフラマソーム活性化を刺激することから、ある種のRNAウイルスに反応してRIG-Iがインフラマソームを活性化することが示唆されている[88,89,90]。

画像やイラストなどを保持する外部ファイル。
オブジェクト名はlife-11-00232-g002.jpg。
図2
ウイルス疾患におけるRIG-I/MDA-5とMAVSの相互作用。細胞質ウイルスRNA/DNAはRLRおよび/またはTLR経路によって認識される。RIG-I様受容体（RLR）とMDA-5はCARDを介してMAVSを活性化し、シグナル伝達分子をリクルートしてカノニカル核因子-κB（NF-κB）を誘導する。NF-κBは核内に移動し、炎症性サイトカイン遺伝子の発現を開始する。MAVSはインターフェロン遺伝子刺激因子(STING)を活性化し、さらにTANK結合キナーゼ1(TBK1)の活性化を仲介し、インターフェロン調節因子(IRF)シグナル伝達因子IRF-3とIRF-7をリン酸化する。IRF-3はその後核内に移動し、I型インターフェロン（IFN）遺伝子を誘導する。NS3-4A、ミトフシン2（MFN2）、NLRファミリーメンバーX1（NLRX1）は、MAVS-IKKiシグナル伝達複合体の形成を阻害することにより、MAVSを阻害する。B型肝炎ウイルス（HBV）Xタンパク質はMAVSのポリユビキチン結合を促進する。ER-小胞体；MAM-ミトコンドリア関連膜。

次へ
5. ウイルス感染とミトコンドリア生合成
ウイルスはミトコンドリアの生合成を阻害し、ウイルスの翻訳と集合を促進するためにミトコンドリアの機能に変化を引き起こす。一説によると、ウイルスとミトコンドリアの相互作用が、ミトコンドリアに関連した抗ウイルスシグナル伝達機構を阻害している [33,91]。ウイルス感染によって細胞環境に生理的な擾乱を引き起こすためにミトコンドリア動態を制御することは、ミトコンドリア動態を主要な標的とする。ウイルス感染に対する自然免疫応答は、I型インターフェロン（IFN-α/β）やその他の炎症性サイトカイン、ケモカイン応答を引き起こした。ミトコンドリア生合成に関与する特異的な分子は、ミトコンドリア生合成の主要な制御因子であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γコアクチベーター（PGC）-1α [92,93]、損傷したミトコンドリアでのタンパク質合成を活性化するPTEN誘導型推定キナーゼ1（PINK1） [94]、酸化ストレスから細胞を保護する機能を持つリガンド活性化転写因子アリール炭化水素受容体 [95]である。サイレント・インフォメーション・レギュレーター-1（SIRT1）は、ミトコンドリアの増殖、酸化的リン酸化、エネルギー産生の際に、タンパク質をコードする核およびミトコンドリア遺伝子のPGC1αを介した転写を活性化する [96]。一方、SIRT3は、酸化的リン酸化、トリカルボン酸サイクル、脂肪酸酸化に重要なタンパク質を刺激し、間接的にPGC-1αとAMPKを刺激する。SIRT1は、PGC-1αを含む、転写中のヒストンと多数の非ヒストンタンパク質を脱アセチル化する [96]。ウイルスは、ミトコンドリアの生合成を制御することで、MAVSシグナル伝達を制御する個別の戦略を開発し、その結果、初期の自然免疫応答を制御している。

5.1. SARS-CoV-2
新規の重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（SARS-CoV-2）は、高い罹患率と相当な死亡率を引き起こす深刻な病原体として最近出現した。SARS-CoV-2は世界的大流行を引き起こし、世界的な社会的・経済的混乱を引き起こしている。重症のSARS-CoV-2感染患者は呼吸困難を発症し、急速に急性呼吸窮迫症候群として現れ、死に至ることもある [97,98,99,100] 。SARS-CoV-2は、4つの構造タンパク質（スパイク、膜、エンベロープ、ヌクレオカプシド）、16の非構造タンパク質（NSP1-NSP16）、および8つの補助タンパク質（ORF3a、ORF3b、ORF6、ORF7a、ORF7b、ORF8、ORF9b、ORF14）を含む28以上のタンパク質をコードする一本鎖のポジティブセンスRNAウイルスである［101,102］。SARS-CoV-2感染の病態生理学は、炎症反応の誇張を示し、気道に深刻な損傷を引き起こす [103] 。肺におけるSARS-CoV-2感染では、単球とマクロファージが感染部位に集められ、サイトカインを放出し、T細胞とB細胞を活性化する。この過程での免疫応答の障害は、慢性肺病理を引き起こす。COVID-19患者は、I型IFN反応の調節障害を示している。しかし、SARS-CoV-2が宿主の免疫を回避するメカニズムは完全には解明されていない。SARS-CoV-2のMタンパク質は、MAVSと相互作用して、RLRを介した宿主のI型IFN応答の誘導を阻害する因子として同定されている[104]。Mタンパク質は、RIG-I、MDA5、MAVSを介するシグナル伝達を抑制したが、それらの下流成分であるTBK1やp65には影響を示さなかった。著者らは、Mタンパク質がMAVSと直接相互作用し、下流成分であるTRAF3、TBK1、IRF3を介してウイルスRNA誘導MAVSを障害することを示した[104]。SARS-CoV-2のスクリーニングは、IFNβ応答をダウンレギュレートする潜在的な候補として、M、N、ORF3a、ORF6、NSP（非構造タンパク質）ファミリータンパク質を含むいくつかのタンパク質を同定した［105］。SARS-CoV-2感染では、ミトコンドリア機能障害を介した酸素感受性の低下、およびミトコンドリア酸化ストレスを介した血小板機能障害と凝固経路が報告されている[106,107]。SARS-CoV-2のメインプロテアーゼMpro（nsp5）は、ウイルスが誘導するI型IFN産生と下流の抗ウイルスインターフェロン刺激遺伝子（ISG）の誘導の両方を障害する［108］。もう一つのタンパク質であるOrf9bは、ミトコンドリアに局在し、ミトコンドリア外膜のアダプタータンパク質であるTOM70に結合し、抗ウイルスI型IFN応答を抑制する[109,110]。しかしながら、Orf9bがTOM70に結合することの分子的な結果はまだ明らかではない。

5.2. 呼吸器合胞体ウイルス
パラミクソウイルス科のヒト呼吸器合胞体ウイルス(RSV)は、一本鎖のネガティブセンスRNAウイルスであり、特に世界中の乳幼児や高齢者に深刻な呼吸器合併症を引き起こす[111,112]。RSV感染細胞の定量的プロテオーム解析により、OMM複合体サブユニット、呼吸複合体Iタンパク質、VDACタンパク質（電位依存性アニオンチャネル）、prohibitin（PHB）など、ミトコンドリアの構造、機能、生合成の制御に重要な役割を果たす、核にコードされたいくつかのミトコンドリアタンパク質が同定された [113,114]。Huらは、RSV感染が宿主ミトコンドリアをハイジャックし、その複製を操作し、微小管組織化中心の核周辺領域に向かってミトコンドリアの再分布を引き起こすことを初めて示した [115]。この再分布はダイニン依存的な輸送様式であり、ミトコンドリア膜の分極に異常を引き起こし、ミトコンドリア膜電位の低下と活性酸素レベルの有意な上昇をもたらす [116]。ダイニンまたは微小管機能を阻害すると、ミトコンドリア機能に対するRSVの影響が有意に抑制された。別の研究では、ミトコンドリアの生合成因子であるクラスタードミトコンドリアホモログ（CLUH）を欠失させると、RSV感染時にミトコンドリアの活性酸素産生が亢進した [116]。ミトコンドリア活性酸素除去因子MitoQは、RSV感染時にウイルス増殖を著しく抑制し、ミトコンドリア機能を回復させることが示されており、RSVによるミトコンドリア活性酸素がウイルス感染の持続に寄与していることが示唆されている[115]。同様に、我々のグループは、RSV感染時に樹状細胞の活性化とオートファジーを促進するためにSIRT1が必要であり、SIRT1が欠損すると病態が悪化することを示した[19]。別の研究では、ミトコンドリア機能がRSV誘発自然免疫応答を制御し、SIRT1を通じて適応免疫応答の指導につながることも示した [20]。アセチルCoAを活性化するアセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC1）の中心的な役割は、調節不全の自然免疫サイトカイン応答につながる脂肪酸合成経路を制御するために、（AMPKを介して）SIRT1による制御を必要とする。ACC1の阻害により、SIRT1欠損樹状細胞は、より適切な自然免疫応答および獲得免疫応答を示すようになった。特異的阻害剤によるACC1の阻害は、変化した代謝状態の是正につながり、樹状細胞におけるRSVによって駆動される変化した自然免疫応答および獲得免疫応答の安定化をもたらし、肺における病理学的応答を変化させた[20]。しかし、RSV感染におけるRIG-I/MDA5とMAVSが関与する分子メカニズムは、まだ解明されていない。

5.3. インフルエンザウイルス
インフルエンザウイルスは、インフルエンザとして知られる伝染性の呼吸器疾患を引き起こす呼吸器病原体であり、世界中で数百万人の死者を出している。ヒトに病気を引き起こすインフルエンザウイルスは、主にA型、B型、C型の3種類で、マトリックスと核タンパク質の抗原性の違いによって分類される [116]。感染すると、インフルエンザウイルスはTLR、RIG-I、NLRP3、cGAS経路などの様々なPRRによって認識される。インフルエンザウイルスは核内で複製されるが、その際にRIG-Iシグナル伝達がどのように活性化されるかはあまり明らかになっていない。しかし、NS1タンパク質は、RIG-Iシグナル伝達を直接阻害することによって、1型IFN応答を抑制することが示されている［117,118］。ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有タンパク質2（NOD2）と受容体相互作用タンパク質キナーゼ2（RIPK2）は、ULK1のリン酸化を促進し、マイトファジーを誘導することで、A型インフルエンザウイルス感染におけるウイルス免疫病理からマウスを保護した [119,120]。RIPK2を欠失させた細胞では、機能不全に陥ったミトコンドリアの偏析とそれに続くインフラマソームの活性化とともに、マイトファジーの欠陥が観察された。ミトコンドリア動態の亢進は、IL-18の分泌とインフラマソームの活性化を抑制することが示されている [119,120]。別のタンパク質であるPB1-F2は、ミトコンドリア膜電位を破壊し、MAVSに結合し、自然免疫応答、特に1型IFNとNLRP3活性化をダウンレギュレートする [121,122]。

5.4. 肝炎ウイルス
C型肝炎ウイルス（HCV）は、フラビウイルス科の陽性鎖RNAウイルスである。感染中、HCVタンパク質はミトコンドリア膜に局在し、小胞体ストレスを誘発し、小胞体カルシウム貯蔵量の枯渇を引き起こし、ミトコンドリア機能不全を引き起こす [123,124]。HCVの非構造タンパク質5A（NS5A）は、電子伝達連鎖酵素複合体Iの活性を阻害し、ミトコンドリアのカルシウム取り込み、ミトコンドリア透過性転移、活性酸素産生を促進する [17,125]。一方、NS3/4aプロテアーゼはMAVSを切断し、免疫回避を促進する [126]。HCV感染時のミトコンドリア損傷はFAOを阻害し、脂肪生成を促進する [127]。HCVは、Drp1をS616でリン酸化することにより転位を誘導し、ミトコンドリア動態を促進し、MAVSを破壊し、IFN応答を増加させる [17] 。HCV感染はパーキンとPINK1の動員を誘導し、パーキン依存的に蓄積した障害ミトコンドリアの除去を促進する [17] 。いくつかの研究は、HCVによるミトコンドリア動態の制御がウイルスの持続に有利であることを示しており、ウイルスがどのようにミトコンドリア動態を悪用して病態を悪化させるかを明らかにしている。

B型肝炎ウイルス（HBV）はヘパドナウイルス科に属し、そのゲノムは部分的に二本鎖の環状DNAからなり、RNA中間体を介して複製する。HBVの制御タンパク質であるHBxは、VDACと会合し、ミトコンドリア膜に局在して膜電位に影響を与え、著しく高レベルのカルシウムと活性酸素を誘導し、ミトコンドリアの機能障害を引き起こす [128] 。このHBxが制御するカルシウムシグナルと活性酸素は、STAT3、NF-kB、NFATを活性化する［129］。HCVと同様に、HBVもまたDrp1のS616でのリン酸化を誘導し、ミトコンドリア動態とパーキンを介したマイトファジーを促進する [15] 。HBV感染中のパーキンの阻害は、チトクロームCの放出、カスパーゼ-3の活性化、PARP（ポリADPリボースポリメラーゼ）の切断を増加させ、アポトーシスの亢進をもたらした［130,131］。感染中、細胞質内のRIG-Iは細胞質内のHBV dsRNAを検出し [132] 、C末端のRNAヘリカーゼドメインを介して結合し、N末端のCARDによってIKKiとTBK1を活性化する。そしてMAVSは、RIG-IをIKKiとTBK1の活性化に結びつける。MAVS/IPS-1の役割は、細胞質DNAによるIFNの誘導に不可欠である [132,133]。

5.5. 麻疹
麻疹ウイルスはネガティブセンスRNAゲノムからなり、肺炎、発作、脳障害、さらには死亡を含む非常に伝染性の高い呼吸器疾患を引き起こす。Edmonston株の弱毒化麻疹ウイルス（MV-Edm）は、MAVSを破壊することによって、非小細胞肺がん（NSCLC）細胞においてp62を介したマイトファジーを活性化し、その結果I型IFN応答を著しく阻害する [134]。オートファジーは、ウイルスの増殖と複製を維持するためにアポトーシスを利用する [135]。オートファジーの欠損は、NSCLC細胞においてウイルス力価の低下とMV-Edmによる細胞死を引き起こした。p62の発現をサイレンシングすると、MV-Edm感染細胞のミトコンドリア量が回復し、マイトファジーが阻害された。したがって、MVはマイトファジーを簒奪して、RIG-I/MAVSを介する自然免疫シグナル伝達経路を緩和しているようである [134]。

次へ
6. おわりに
近年、免疫反応を増強するための標的となりうる多くの重要な代謝経路が同定され、科学的な進歩が目覚ましいにもかかわらず、新たなエキサイティングな疑問が生まれ続けている。マイトファジーを含むミトコンドリア動態の様々な側面が大きな関心を集めており、最近の研究では、ウイルスがミトコンドリア機能を変化させることで宿主の自然免疫応答を回避することが示されている。ウイルス感染は代謝の再プログラミングを誘導し、その結果、個別の生体エネルギー表現型が生じ、ウイルスの増殖と複製に戦略的に利用される。ウイルスは、RIG-I-MDA5-MAVSの抗ウイルスシグナル伝達経路を悪用し、ミトコンドリア膜電位、ミトコンドリア関連タンパク質、ミトコンドリアダイナミクスを破壊し、ウイルスが誘導するI型IFN応答を本質的に阻害することを目的としている。紛れもなく、ミトコンドリアの動態とウイルス感染の間には密接な関係がある。しかし、複雑なウイルスのライフサイクルのプロセスを理解するためには、より包括的なメカニズム研究と慢性病理学的意義の研究が必要である。生体エネルギー、自然免疫、アポトーシス、オルガネラ間のクロストークなど、厳密に制御されたミトコンドリア機能をより深く理解し、ウイルス感染への影響を解析する必要がある。個々のウイルスによって異なるかもしれないが、そのメカニズムを明らかにするという最終的な目標は、免疫反応をより病原性の低い反応に向かわせるための標的治療的介入を行うための重要な情報を提供するかもしれない。

次へ
著者寄稿
原稿はS.E.とN.W.L.が構想し執筆した。すべての著者がこの原稿を読み、その内容に同意した。

次へ
資金提供
著者らは、NIH/NIAIDの助成金（RO1HL144858およびRO1AI036302）およびミシガン大学のMary H. Weiser食物アレルギーセンターからの支援に感謝する。

こちらへ
利益相反
著者らは利益相反を宣言していない。

次へ
脚注
発行者注：MDPIは、出版された地図および所属機関の管轄権の主張に関して中立を保ちます。

本文へ
参考文献

  1. Eisner V., Picard M., Hajnóczky G. Mitochondrial dynamics in adaptive and maladaptive cellular stress responses. Nat. 2018;20:755-765. doi: 10.1038/s41556-018-0133-0. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  2. Ernster L., Schatz G. Mitochondria： 歴史的レビュー。ミトコンドリア：歴史的レビュー。[PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  3. Xia M., Zhang Y., Jin K., Lu Z., Zeng Z., Xiong W. ミトコンドリアと他のオルガネラとのコミュニケーション： 癌におけるミトコンドリアに関する全く新しい視点。Cell Biosci. 2019;9:27. doi: 10.1186/s13578-019-0289-8. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  4. ミトコンドリア： 炎症の主権者？Eur. J. Immunol. 2011;41:1196-1202. doi: 10.1002/eji.201141436. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  5. ミトコンドリア機能の細胞および分子メカニズム。Best Pract. Clin. Endocrinol. Endocrinol. Metab. 2012;26:711-723.DOI：10.1016/J.BEEM.2012.05.003。[PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  6. 一般的な病態の治療標的としてのミトコンドリア。Nat. Drug Discov. 2018;17:865-886. doi: 10.1038/nrd.2018.174. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  7. Weissig V. Drug Development for the Therapy of Mitochondrial Diseases. Trends Mol. Med. 2020;26:40-57. doi: 10.1016/j.molmed.2019.09.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  8. Kauppila T.E.S., Kauppila J.H.K., Larsson N.G. Mammalian Mitochondria and Aging： 最新情報。Cell Metab. 2017;25:57-71. doi: 10.1016/j.cmet.2016.09.017. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  9. Vernochet C., Kahn C.R. Mitochondria, obesity and aging. Aging. 2012;4:859-860. doi: 10.18632/aging.100518. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  10. 健康および肺疾患における気道平滑筋機能のミトコンドリア制御。Arch. Biochem. 2019;663:109-119. doi: 10.1016/j.abb.2019.01.002. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  11. Thaker S.K., Ch'ng J., Christofk H.R. Viral hijacking of cellular metabolism. BMC Biol. 2019;17:59. doi: 10.1186/s12915-019-0678-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  12. ウイルスと腫瘍微小環境による小胞体ストレスとアンフォールドタンパク質応答： 複雑さから治療法まで。Oncotarget. 2018;9:31920-31936. doi: 10.18632/oncotarget.25886. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  13. 宿主-ウイルス系におけるいくつかのエネルギー関係。J. Exp. Med. 1953;97:315-322. doi: 10.1084/jem.97.3.315. [PMC無料記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  14. Ackermann W.W., Klernschmidt E. ウイルス増殖とクレブスサイクルの関係について. J. Biol. Chem. 1951;189:421-428. doi: 10.1016/S0021-9258(18)56133-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  15. B型肝炎ウイルスはミトコンドリア動態を破壊する：分裂とマイトファジーを誘導してアポトーシスを抑制する。PLoS Pathog. 2013;9:e1003722. doi: 10.1371/journal.ppat.1003722. [このような研究は、日本ではほとんど行われていない。

  16. B型肝炎ウイルスとミトコンドリアおよび関連タンパク質との相互作用の影響．Viruses. 2020;12:175. doi: 10.3390/v12020175. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  17. C型肝炎ウイルスはミトコンドリア分裂を誘発し、アポトーシスを減衰させてウイルスの持続性を促進する。Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014;111:6413-6418. doi: 10.1073/pnas.1321114111. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  18. 遺伝子型3aのHCV非構造NS4Aタンパク質は、Baxとカスパーゼカスケードを活性化することにより、ミトコンドリアを介した死を誘導する。Microb. Pathog. 2018;124:346-355. doi: 10.1016/j.micpath.2018.08.065. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  19. Sirtuin 1 Regulates Dendritic Cell Activation and Autophagy during Respiratory Syncytial Virus-Induced Immune Responses. J. Immunol. 2015;195:1637-1646. doi: 10.4049/jimmunol.1500326. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  20. Sirtuin 1は呼吸性合胞体ウイルス感染樹状細胞におけるミトコンドリア機能と免疫恒常性を制御する。PLoS Pathog. 2020;16:e1008319。doi: 10.1371/journal.ppat.1008319. [この論文では、呼吸同期ウイルスに感染した樹状細胞の恒常性維持機構を明らかにした。

  21. ヒトのミトコンドリアゲノムの配列と構造。Nature. 1981;290:457-465. doi: 10.1038/290457a0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  22. ミトコンドリアゲノム。ヌクレオイド。Biochemistry. 2016;81:1057-1065. doi: 10.1134/S0006297916100047. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  23. ミトコンドリア病の遺伝学。Adv. Genet. 2017;98:63-116. doi: 10.1016/bs.adgen.2017.06.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  24. Cheong、Archambault、Degani、Iverson、Tremblay、K.D.、Mager、J. Nuclear-encoded mitochondrial ribosomal proteins are required to initiate gastrulation. Development. 2020;147:dev188714. doi: 10.1242/dev.188714. [この論文では、ミトコンドリアリボソームタンパク質は胃形成を開始するのに必要であることを明らかにした。

  25. Yoo S.M., Jung Y.K. A Molecular Approach to Mitophagy and Mitochondrial Dynamics. Mol. Cells. 2018;41:18-26. doi: 10.14348/molcells.2018.2277. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  26. Meyer J.N., Leuthner T.C., Luz A.L. Mitochondrial fusion, fission, and mitochondrial toxicity. Toxicology. 2017;391:42-53. doi: 10.1016/j.tox.2017.07.019. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  27. 馮 S.T.、王 Z.Z.、袁 Y.H.、王 X.L.、孫 H.M.、陳 N.H.、張 Y.。ダイナミン関連タンパク質1：パーキンソン病におけるミトコンドリア分裂、マイトファジー、神経細胞死に重要なタンパク質。Pharmacol. 2020;151:104553。doi: 10.1016/j.phrs.2019.104553。[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  28. Dombi E., Mortiboys H., Poulton J. Modulating Mitophagy in Mitochondrial Disease. Curr. Med. Chem. 2018;25:5597-5612. doi: 10.2174/0929867324666170616101741. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  29. Otten A.B.C., Sallevelt S., Carling P.J., Dreesen J., Drüsedau M., Spierts S., Paulussen A.D.C., de Die-Smulders C.E.M., Herbert M., Chinnery P.F., et al. Mutation-specific effects in germline transmission of pathogenic mtDNA variants. Hum. Reprod. 2018;33:1331-1341. doi: 10.1093/humrep/dey114. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  30. 哺乳類細胞におけるミトコンドリアの融合は、ミトコンドリア内膜電位に依存し、微小管やアクチンに依存しない。FEBS Lett. 2003;538:53-59. doi: 10.1016/S0014-5793(03)00124-8. [このような研究結果は、日本ではあまり知られていない。

  31. Zorova L.D., Popkov V.A., Plotnikov E.Y., Silachev D.N., Pevzner I.B., Jankauskas S.S., Babenko V.A., Zorov S.D., Balakireva A.V., Juhaszova M., et al. Mitochondrial membrane potential. Anal. Biochem. 2018;552:50-59. doi: 10.1016/j.ab.2017.07.009. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  32. Lee H., Yoon Y. ミトコンドリアの分裂と融合。Biochem. Soc. Trans. 2016;44:1725-1735. doi: 10.1042/BST20160129. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  33. Refolo G., Vescovo T., Piacentini M., Fimia G.M., Ciccosanti F.... ミトコンドリアインターアクトーム： 抗ウイルスシグナル伝達経路を中心に。Front. Cell Dev. 生物学2020;8:8. doi: 10.3389/fcell.2020.00008. [このような研究により、細胞内シグナル伝達経路の解明が期待される。

  34. ミトコンドリア膜電位はMAVSを介した抗ウイルスシグナル伝達に必要である。Sci. Signal. 2011;4:ra7. doi: 10.1126/scisignal.2001147. [このような研究は、日本ではほとんど行われていない。

  35. ミトコンドリア機能の調節因子としてのウイルス。Adv. Virol. 2013;2013:738794. doi: 10.1155/2013/738794. [この論文では、ウイルスがミトコンドリアの機能を調節していることを明らかにした。

  36. ヒトサイトメガロウイルスは急性感染時に宿主細胞のミトコンドリア機能を変化させる。J. Virol. 2020;94 doi: 10.1128/JVI.01183-19. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  37. 代謝におけるウイルスの影響： ヒトサイトメガロウイルス感染時のグルコースおよびグルタミン利用における変化。Trends Microbiol. 2011;19:360-367. doi: 10.1016/j.tim.2011.04.002. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  38. Xi Y., Harwood S., Wise L.M., Purdy J.G. Human Cytomegalovirus pUL37x1 Is Important for Remodeling of Host Lipid Metabolism. J. Virol. 2019;93:e00843-19. doi: 10.1128/JVI.00843-19. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  39. Yogev O., Lagos D., Enver T., Boshoff C. Kaposi sarcoma herpesvirus microRNAs induce metabolic transformation of infected cells. PLoS Pathog. 2014;10:e1004400. doi: 10.1371/journal.ppat.1004400. [PMCフリー論文] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  40. Alves V.S., Leite-Aguiar R., Silva J.P.D., Coutinho-Silva R., Savio L.E.B. 中枢神経系の感染症におけるプリン作動性シグナル. 脳。行動。Immun. 2020;89:480-490. doi: 10.1016/j.bbi.2020.07.026. [PMCフリー論文] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  41. マイトファジーを誘発し、操作するためのウイルス戦略。Autophagy. 2018;14:1665-1673. doi: 10.1080/15548627.2018.1466014. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  42. 自然免疫応答におけるミトコンドリア。Nat. Rev. Immunol. 2011;11:389-402. doi: 10.1038/nri2975. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  43. Mishra P., Chan D.C. Metabolic regulation of mitochondrial dynamics. J. Cell Biol. 2016;212:379-387. doi: 10.1083/jcb.201511036. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  44. 免疫代謝は樹状細胞とマクロファージの機能を支配する。J. Exp. Med. 2016;213:15-23. doi: 10.1084/jem.20151570. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  45. オニールL.A.、キシュトンR.J.、ラスメルJ. 免疫学者のための免疫代謝ガイド. Nat. Rev. Immunol. 2016;16:553-565. doi: 10.1038/nri.2016.70. [PMCフリー論文] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  46. ミトコンドリア、酸化ストレスと自然免疫。Front. Physiol. 2018;9:1487. doi: 10.3389/fphys.2018.01487. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  47. Yu J.W., Lee M.S. Mitochondria and the NLRP3 inflammasome： 生理学的および病理学的関連性。Arch. Pharm. Doi: 10.1007/s12272-016-0827-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  48. Próchnicki T., Latz E. Inflammasomes on the Crossroads of Innate Immune Recognition and Metabolic Control. Cell Metab. 2017;26:71-93. doi: 10.1016/j.cmet.2017.06.018. [PubMed] [Google Scholar].

  49. 自然免疫シグナル伝達におけるミトコンドリア。Transl. 2018;202:52-68。doi: 10.1016/j.trsl.2018.07.014。[PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  50. Lachmandas E., Boutens L., Ratter J.M., Hijmans A., Hooiveld G.J., Joosten L.A., Rodenburg R.J., Fransen J.A., Houtkooper R.H., van Crevel R., et al. Microbial stimulation of different Toll-like receptor signalling pathways induces diverse metabolic programs in human monocytes. Nat. Microbiol. 2016;2:16246. doi: 10.1038/nmicrobiol.2016.246. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  51. このような研究により、メチルクロトノイル化合物の合成に成功した。メチルクロトノイル-CoAカルボキシラーゼ1は、MAVS複合体を標的としてRLR誘導NF-κBシグナルを増強する。Sci. Rep. 2016;6:33557. doi: 10.1038/srep33557. [PMCフリー論文] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  52. Truong N.T.T., Lydic T.A., Bazil J.N., Suryadevara A., Olson L.K. インターフェロンガンマによる膵β細胞の脂質代謝の制御： 抗ウイルス機能との関連。サイトカイン。2020;133:155147. doi: 10.1016/j.cyto.2020.155147. Google Scholar] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  53. インターフェロンとウイルスの代謝への影響。Front. Immunol. 2016;7:630. doi: 10.3389/fimmu.2016.00630. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  54. Rodríguez-Prados、J.C.、Través P.G.、Cuenca J.、Rico D.、Aragonés J.、Martín-Sanz P.、Cascante M.、Boscá L. 活性化マクロファージにおける基質運命： 生得的活性化、古典的活性化、代替的活性化の比較。J. Immunol. 2010;185:605-614. doi: 10.4049/jimmunol.0901698. Google Scholar] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  55. 免疫細胞の活性化と静止における代謝経路。Immunity. 2013;38:633-643. doi: 10.1016/j.immuni.2013.04.005. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  56. 好中球細胞外トラップ形成に必要な代謝。Immunology. 2015;145:213-224. doi: 10.1111/imm.12437. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  57. Waters L.R., Ahsan F.M., Wolf D.M., Shirihai O., Teitell M.A. Initial B Cell Activation Induces Metabolic Reprogramming and Mitochondrial Remodeling. 2018;5:99-109. doi: 10.1016/j.isci.2018.07.005. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  58. Choi S.-C., Morel L. Immune metabolism regulation of the germinal center response. Exp. Mol. Med. 2020;52:348-355. doi: 10.1038/s12276-020-0392-2. [PMC無料論文] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  59. 自然免疫系による適応免疫の制御．Nat. Immunol. 2015;16:343-353. doi: 10.1038/ni.3123. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  60. Antonelli M., Kushner I. It's time to redefine inflammation. FASEB J. 2017;31:1787-1791. doi: 10.1096/fj.201601326R. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  61. 二本鎖切断後の選択的ミトコンドリアDNA分解。PLoS ONE. 2017;12:e0176795. doi: 10.1371/journal.pone.0176795. [PMCフリー論文] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  62. 心臓血管の健康におけるカルジオリピンの役割。Biomed. 2015:891707。doi: 10.1155/2015/891707. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  63. N-formylmethionyl peptides as chemoattractants for leucocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1975;72:1059-1062. doi: 10.1073/pnas.72.3.1059. [PMC無料記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  64. 抗ウイルス自然免疫におけるToll様受容体。J. Mol. 生物学 2014;426:1246-1264. doi: 10.1016/j.jmb.2013.11.024. [このような研究は、日本ではほとんど行われていない。

  65. LGP2はC型肝炎ウイルス感染によるインターフェロン反応に重要な役割を果たしている。Hepatology. 2017;65:1478-1491. doi: 10.1002/hep.29050. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  66. オートファジーと生得的認識システム。Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2009;335:107-121. doi: 10.1007/978-3-642-00302-8_5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  67. RNAポリメラーゼIIIは細胞質DNAを検出し、RIG-I経路を通じてI型インターフェロンを誘導する。Cell. 2009;138:576-591. doi: 10.1016/j.cell.2009.06.015. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  68. 自然免疫パターン認識受容体RIG-IのウイルスRNAによる活性化の構造的基盤。Cell. 2011;147:423-435. doi: 10.1016/j.cell.2011.09.039. Google Scholar] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  69. RIG-IとMDA5のATPase活性による自己/非自己RNAの速度論的識別。BMC Biol. 2015;13:54. doi: 10.1186/s12915-015-0166-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  70. ヘイマンT.J.、シューA.C.、コレスニクT.B.、ダグリーL.F.、ウィレムセンJ.、テイトM.D.、ベイカーP.J.、カーショウN.J.、ケジエルスキーL.、ウェッブA.I.、他 内在性のRIG-I依存的な抗ウイルス反応には、TRIM25ではなくRIPLETが必要である。Immunol. Cell Biol. 2019;97:840-852. doi: 10.1111/imcb.12284. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  71. Seth R.B., Sun L., Ea C.K., Chen Z.J. NF-κBとIRF 3を活性化するミトコンドリア抗ウイルスシグナルタンパク質MAVSの同定と特性解析 Cell. 2005;122:669-682. doi: 10.1016/j.cell.2005.08.012. [このような研究は、日本ではほとんど行われていない。

  72. 自然免疫におけるMARCH5ミトコンドリアユビキチンリガーゼによるRIG-IとMAVSの二重標的化。細胞。シグナル。2020;67:109520. doi: 10.1016/j.cellsig.2019.109520. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  73. RNAウイルスに対する自然免疫応答におけるIPS-1の重要な役割。J. Exp. Med. 2006;203:1795-1803. doi: 10.1084/jem.20060792. [PMC無料論文] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  74. 抗ウイルス自然免疫応答におけるMAVSの特異的かつ必須な役割。Immunity. 2006;24:633-642. doi: 10.1016/j.immuni.2006.04.004. Google Scholar] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  75. NEMOの線状ユビキチン化は、MAVS-TRAF3複合体の破壊を通じてインターフェロン抗ウイルス応答を負に制御する。Cell Host Microbe. 2012;12:211-222. doi: 10.1016/j.chom.2012.06.009. Google Scholar] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  76. ミトコンドリア抗ウイルスシグナル（MAVS）アダプターを介したインターフェロン抗ウイルス応答の制御。Curr. Opin. Immunol. 2011;23:564-572. doi: 10.1016/j.coi.2011.08.001. [この論文では、MAVSアダプターの構造解析に成功した例を紹介する。

  77. Lubin A., Zhang L., Chen H., White V.M., Gong F. A human XPC protein interactome-A resource. Int. J. Mol. この論文では、ヒトXPCタンパク質の相互作用について解説しています。[この論文では、XPCタンパク質の相互作用がどのようなものであるかを明らかにすることを目的としている。

  78. TRAF3IP3は、抗ウイルス自然免疫におけるMAVSへのTRAF3のリクルートを仲介する。EMBO J. 2019;38:e102075. doi: 10.15252/embj.2019102075. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  79. GP73は、MAVSとTRAF6の分解を促進することで、宿主の自然免疫応答を抑制し、ウイルスの複製を促進する。PLoS Pathog. 2017;13:e1006321. doi: 10.1371/journal.ppat.1006321. [PMCフリー論文] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  80. HACE1はMAVS-TRAF3複合体の形成を阻害することで、ウイルスが引き起こすI型IFNシグナル伝達をネガティブに制御する。Viruses. 2016;8:146. doi: 10.3390/v8050146. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  81. Lin Y.C., Huang D.Y., Chu C.L., Lin Y.L., Lin W.W., The tyrosine kinase Syk differentially regulates Toll-like receptor signal downstream of the adaptor molecules TRAF6 and TRAF3. Sci. Signal. 2013;6:ra71. doi: 10.1126/scisignal.2003973. [このような研究は、日本ではほとんど行われていない。

  82. Helgason、Phung Q.T.、Dueber E.C.。Tank-binding kinase 1シグナル伝達ネットワークの複雑性に関する最近の知見： TBK1の活性化と基質特異性における細胞局在の新たな役割。2013:1230-1237.doi:10.1016/j.febslet.2013.01.059.FEBSレッツ. [このような研究は、日本ではほとんど行われていない。

  83. dsRNAによるレチノイン酸誘導性遺伝子-I（RIG-I）発現の直接制御におけるIRF-3の重要な役割。PLoS ONE. 2016;11:e0163520. doi: 10.1371/journal.pone.0163520. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  84. Dalrymple N.A., Cimica V., Mackow E.R. Dengue Virus NS Proteins Inhibit RIG-I/MAVS Signaling by Blocking TBK1/IRF3 Phosphorylation： デングウイルス血清型1 NS4Aは、ユニークなインターフェロン制御性病原性決定因子である。2015;6:e00553-15. doi: 10.1128/mBio.00553-15. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  85. Porcine Deltacoronavirus Accessory Protein NS7a Antagonizes IFN-β production by Competing With TRAF3 and IRF3 for Binding to IKKε Front. Cell Infect. Microbiol. 2020;10:257. doi: 10.3389/fcimb.2020.00257. [このような場合、IKKεとIKKεの結合を阻害し、IKKεとIKKεの結合を阻害する可能性がある。

  86. 新規ミトコンドリアMAVS/Caspase-8プラットフォームは、RNAウイルス誘導性自然抗ウイルスシグナルをBax/Bak非依存性アポトーシスに結びつける。J. Immunol. 2014;192:1171-1183. doi: 10.4049/jimmunol.1300842. Google Scholar] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  87. CFTRはTRADDの分解を促進することでNF-κBの活性を制御する。Cell Physiol. 2016;40:1063-1078. doi: 10.1159/000453162. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  88. RIG-IによるRNAウイルスの認識は、CARD9の活性化とインターロイキン1β産生のためのインフラマソームシグナル伝達をもたらす。Nat. Immunol. 2010;11:63-69. doi: 10.1038/ni.1824. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  89. Kell A.M., Gale M., Jr. RNAウイルス認識におけるRIG-I。Virology. 2015;479-480:110-121. doi: 10.1016/j.virol.2015.02.017. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  90. Zhi X., Zhang Y., Sun S., Zhang Z., Dong H., Luo X., Wei Y., Lu Z., Dou Y., Wu R., et al. 口蹄疫ウイルス感染によるNLRP3インフラマソームの活性化は主にウイルスRNAと非構造タンパク質2Bによって誘導される。RNA Biol. 2020;17:335-349. doi: 10.1080/15476286.2019.1700058. [このような研究は、日本ではほとんど行われていない。

  91. Burtscher J., Cappellano G., Omori A., Koshiba T., Millet G.P. Mitochondria： ミトコンドリア：SARS-CoV-2と免疫の十字砲火。2020;23:101631. doi: 10.1016/j.isci.2020.101631. [PMC無料論文] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  92. Untereiner A.A.、Fu M.、Módis K.、Wang R.、Ju Y.、Wu L.。肝ミトコンドリア生合成に対するCSE生成H2Sの刺激効果とその基礎メカニズム。Nitric Oxide. 2016;58:67-76. doi: 10.1016/j.niox.2016.06.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  93. 細胞ストレス下におけるミトコンドリア生合成とPGC-1αの制御。Mitochondrion. 2013;13:134-142. doi: 10.1016/j.mito.2013.01.006. [この論文では、ミトコンドリアが細胞ストレス下でPGC-1αの産生に関与していることを明らかにした。

  94. Zhang Y., Xu H. ミトコンドリア生合成の翻訳制御。Biochem. Soc. Trans. 2016;44:1717-1724. doi: 10.1042/BST20160071C. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  95. Wang X., Li S., Liu L., Jian Z., Cui T., Yang Y., Guo S., Yi X., Wang G., Li C., et al. ヒトメラノサイトにおける酸化的損傷に対するミトコンドリア生合成促進におけるアリル炭 化水素受容体シグナル伝達経路の役割。J. Dermatol. Sci. 2019;96:33-41. doi: 10.1016/j.jdermsci.2019.09.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  96. Lagouge M., Argmann C., Gerhart-Hines Z., Meziane H., Lerin C., Daussin F., Messadeq N., Milne J., Lambert P., Elliott P., et al. レスベラトロールは、SIRT1およびPGC-1αを活性化することにより、ミトコンドリア機能を改善し、代謝性疾患から保護する。Cell. 2006;127:1109-1122. doi: 10.1016/j.cell.2006.11.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  97. COVID-19の三位一体： 免疫、炎症、介入。Nat. Rev. Immunol. 2020;20:363-374。[PMC無料論文] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  98. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y., Zhang L., Fan G., Xu J., Gu X., et al. 中国武漢における2019年新型コロナウイルス感染患者の臨床的特徴。Lancet. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  99. Wang Z., Yang B., Li Q., Wen L., Zhang R. Clinical Features of 69 Cases with Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. Clin. Infect Dis. 2020;71:769-777。[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  100. 中国におけるヒト呼吸器疾患に関連する新しいコロナウイルス。Nature. 2020;579:265-269。[PMC無料論文] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  101. ゴードンD.E.、ジャンG.M.、ブーハドゥM.、シューJ.、オベルニエK.、オメーラM.J.、グオJ.Z.、スワニーD.L.、タンミノT.A.、ヒュッテンハインR、 SARS-CoV-2-Human Protein-Protein Interaction Map（SARS-CoV-2-ヒト蛋白質-蛋白質相互作用マップ）が明らかにした薬剤標的および薬剤再利用の可能性。[CrossRef] [Google Scholar].

  102. Wu A., Peng Y., Huang B., Ding X., Wang X., Niu P., Meng J., Zhu Z., Zhang Z., Wang J., et al. Genome Composition and Divergence of the Novel Coronavirus (2019-nCoV) Originating in China. Cell Host Microbe. doi: 10.1016/j.chom.2020.02.001. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  103. Polidoro R.B., Hagan R.S., de Santis Santiago R., Schmidt N.W. Overview： SARS-CoV-2感染による肺損傷に由来する全身性炎症反応は、COVID-19における重篤な転帰を説明する。Front. Immunol. 2020;11:1626. doi: 10.3389/fimmu.2020.01626. [PMC無料論文] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  104. SARS-CoV-2膜糖タンパク質MはMAVSを介した自然抗ウイルス反応に拮抗する。Cell. Mol. Immunol. 2020;18:613-620. doi: 10.1038/s41423-020-00571-x. [このような研究は、日本ではほとんど行われていない。

  105. SARS-CoV-2によるI型インターフェロン応答の活性化と回避。Nat. Commun. 2020;11:3810. doi: 10.1038/s41467-020-17665-9. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  106. COVID-19肺炎と急性呼吸窮迫症候群および高地肺水腫との鑑別： 治療的意義。Circulation. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047915. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  107. COVID-19発症におけるミトコンドリアと微生物叢の機能不全。Mitochondrion. 2020;54:1-7. doi: 10.1016/j.mito.2020.06.008. [PMCフリー論文] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  108. SARS-CoV-2のメインプロテアーゼは、I型インターフェロンの抗ウイルスシグナルを制限する二機能性分子として機能する。シグナル伝達。Target. Ther. 2020;5:221. doi: 10.1038/s41392-020-00332-2. このような場合、[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] を参照してください。

  109. SARS-CoV-2 Orf9bはTOM70を標的としてI型インターフェロン応答を抑制する。Cell Mol. Immunol. 2020;17:998-1000. doi: 10.1038/s41423-020-0514-8. [このような研究は、日本ではほとんど行われていない。

  110. Kreimendahl S., Rassow J. タンパク質輸送、膜接触部位および自然免疫におけるミトコンドリア外膜タンパク質Tom70-メディエーター。Int. J. Mol. このような研究は、日本ではほとんど行われていない。[このような研究は、日本ではほとんど行われていない。

  111. Fonseca W.、Lukacs N.W.、Ptaschinski C. 呼吸器合胞体ウイルスに対する免疫に影響する因子： エピジェネティクスからマイクロバイオームまで。Front. Immunol. 2018;9:226. doi: 10.3389/fimmu.2018.00226. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  112. Ptaschinski C., Lukacs N.W. Early Life Respiratory Syncytial Virus Infection and Asthmatic Responses. Immunol. Allergy Clin. N. Am. 2019;39:309-319. doi: 10.1016/j.iac.2019.03.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  113. ヒト呼吸器合胞体ウイルスに感染した呼吸器上皮細胞におけるミトコンドリアのプロテオーム解析とウイルスおよび細胞生物学への機能的示唆。J. Pharm. Pharmacol. 2015;67:300-318. doi: 10.1111/jphp.12349. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  114. 呼吸器合胞体ウイルス（RSV）の複製に重要な新たな宿主因子が、マトリックス（M）タンパク質の相互作用因子の新規マイクロ流体スクリーニングによって明らかになった。Mol. Cell Proteom. 2015;14:532-543. doi: 10.1074/mcp.M114.044107. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  115. Hu M., Schulze K.E., Ghildyal R., Henstridge D.C., Kolanowski J.L., New E.J., Hong Y., Hsu A.C., Hansbro P.M., Wark P.A., et al. Respiratory syncytial virus coopts host mitochondrial function to favor infectious virus production. 2019;8:e42448. doi: 10.7554/eLife.42448. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  116. インフルエンザウイルス遺伝子の進化．Mol. Biol. 1985;2:289-303.doi:10.1093/oxfordjournals.molbev.a040352.PubMed[Cross]. [PubMed][CrossRef][Googleスカラー].

  117. NS1タンパク質の変異I64Tは、インターフェロン応答と循環H3N2ヒトインフルエンザAウイルスのウイルス力に影響を与える。J. Virol. 2016;90:9693-9711. doi: 10.1128/JVI.01039-16. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  118. Nogales A., Martinez-Sobrido L., Topham D.J., DeDiego M.L. Influenza A NS1 and PA-X Proteins. Viruses. 2018;10:708. doi: 10.3390/v10120708. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  119. 受容体相互作用プロテインキナーゼ2が介在するマイトファジーは、ウイルス感染時のインフラマソーム活性化を制御する。Nat. Immunol. 2013;14:480-488. doi: 10.1038/ni.2563. [このような研究は、日本ではほとんど行われていない。

  120. 宿主と病原体の相互作用におけるRIPキナーゼの多様な役割。Semin. Cell Dev. この論文では、RIPキナーゼが宿主と病原体の相互作用に果たす多様な役割について解説している。[この論文では、「病原体と宿主の相互作用」をテーマに、病原体と宿主の相互作用に関与する酵素の働きを解析している。

  121. Pasricha G., Mukherjee S., Chakrabarti A.K. ヒト肺上皮A549細胞における異なるサブタイプに属するインフルエンザAウイルスのPB1-F2タンパク質に対するアポトーシスおよび初期自然免疫応答. Adv. Virol. 2018;2018:5057184. doi: 10.1155/2018/5057184. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  122. Cheung P.H., Lee T.T., Kew C., Chen H., Yuen K.Y., Chan C.P., Jin D.Y. Virus subtype-specific suppression of MAVS aggregation and activation by PB1-F2 protein of influenza A (H7N9) virus. PLoS Pathog. 2020;16:e1008611. doi: 10.1371/journal.ppat.1008611. [この論文では、インフルエンザA型（H7N9型）ウイルスのタンパク質を解析した。

  123. HCV感染に対する治療戦略として小胞体および/またはミトコンドリアのCa(2+)フラックスを標的とする。Front. Chem. 2018;6:73. doi: 10.3389/fchem.2018.00073. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  124. ホーナー S.M.、リウ H.M.、パーク H.S.、ブライリー J.、ゲイル M., Jr. ミトコンドリア関連小胞体膜（MAM）は自然免疫シナプスを形成し、C型肝炎ウイルスの標的となる。Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011;108:14590-14595. doi: 10.1073/pnas.1110133108. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  125. Jassey A., Liu C.H., Changou C.A., Richardson C.D., Hsu H.Y., Lin L.T. Hepatitis C Virus Non-Structural Protein 5A (NS5A) Disrupts Mitochondrial Dynamics and Induces Mitophagy. Cells. 2019;8:290. doi: 10.3390/cells8040290. [PMCフリー論文] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  126. Wong M.T., Chen S.S. Emerging roles of interferon-stimulated genes in the innate immune response to hepatitis C virus infection. Cell Mol. Immunol. 2016;13:11-35. doi: 10.1038/cmi.2014.127. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  127. Douglas D.N., Pu C.H., Lewis J.T., Bhat R., Anwar-Mohamed A., Logan M., Lund G., Addison W.R., Lehner R., Kneteman N.M. 酸化ストレスはC型肝炎ウイルスに感染した肝腫細胞において脂質合成を抑制し、ミトコンドリア脂肪酸酸化を増加させる。J. Biol. Chem. 2016;291:1974-1990. doi: 10.1074/jbc.M115.674861. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  128. B型肝炎ウイルスXタンパク質は、ヒト電位依存性アニオンチャネルHVDAC3とミトコンドリアに共局在し、その膜貫通電位を変化させる。J. Virol. 2000;74:2840-2846. doi: 10.1128/JVI.74.6.2840-2846.2000. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  129. Xie W.H., Ding J., Xie X.X., Yang X.H., Wu X.F., Chen Z.X., Guo Q.L., Gao W.Y., Wang X.Z., Li D. B型肝炎ウイルスXタンパク質はNLRP3インフラムソームの活性化を介して酸化ストレス下で肝細胞のパイロプトーシスを促進する。Inflamm. 2020;69:683-696.doi:10.1007/s00011-020-01351-z。[この論文では、NLRP3インフラムマソームの活性化を介した炎症性サイトカインの産生を明らかにした。

  130. B型肝炎ウイルスが誘発するパーキン依存的なミトコンドリアへの線状ユビキチン集合複合体（LUBAC）のリクルートメントと自然免疫の抑制。PLoS Pathog. 2016;12:e1005693. doi: 10.1371/journal.ppat.1005693. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  131. B型肝炎およびC型肝炎感染に伴う肝細胞癌の分子変化。Oncotarget. 2016;7:25087-25102. doi: 10.18632/oncotarget.7837. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  132. Liu Y., Olagnier D., Lin R. RIG-Iを介した抗ウイルス免疫の宿主およびウイルスによる調節。Front. Immunol. 2016;7:662. doi: 10.3389/fimmu.2016.00662. [PMCフリー論文] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  133. HBVと肝細胞の自然免疫との相互作用。Viruses. 2020;12:285。[PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  134. ミトファジーは、DDX58/RIG-I様受容体シグナルを緩和することにより、オンコルト麻疹ウイルスの複製を促進する。J. Virol. 2014;88:5152-5164. doi: 10.1128/JVI.03851-13. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  135. Richetta、Grégoire I.P.、Verlhac P.、Azocar O.、Baguet J.、Flacher M.、Tangy F.、Rabourdin-Combe C.、Faure M. 持続的なオートファジーは麻疹ウイルスの感染性に寄与する。PLoS Pathog. 2013;9:e1003599. doi: 10.1371/journal.ppat.1003599. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
    Lifeの記事は、Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)の提供によりここに掲載されています。
    NCBIをフォローする
    NLMとつながる

国立医学図書館
8600 Rockville Pike
ベセスダ、メリーランド州20894

ウェブポリシー
情報公開
HHS脆弱性情報公開

ヘルプ
アクセシビリティ
採用情報

NLM
NIH
保健省
USA.gov
ご意見をお聞かせください！

いいなと思ったら応援しよう！