アルツハイマー病の治療開発を加速する： 臨床試験の過去と未来

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展望|186巻22号4757-4772頁2023年10月26日号

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アルツハイマー病の治療開発を加速する： 臨床試験の過去と未来

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01077-2

アダム・L・ボクサー
Reisa Sperlingオープンアクセス掲載:2023年10月16日DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.09.023
PlumXメトリクス

概要
アルツハイマー病（AD）研究は、抗Aβ抗体lecanemabとdonanemabの第3相臨床試験が成功したことにより、新たな時代を迎えた。なぜ、このような成功に30年もかかったのだろうか？線維性アミロイドを減少させる強力な治療法を開発することが鍵であり、比較的早期の病期の患者を選択することも重要であった。アミロイドやタウPETを含む標的病態のバイオマーカーや過去の臨床試験からの洞察も、最近の成功には不可欠でした。今後は、より効果的な治療法をより効率的に開発することが課題となる。併用療法やアンブレラ・プロトコール、バスケット・プロトコールなどの新しい試験デザインは、臨床開発を加速するだろう。臨床試験参加者の多様性と包括性の向上が必要であり、血液ベースのバイオマーカーは、医療サービスを受けていないグループへのアクセスを改善するのに役立つであろう。官民パートナーシップ、共同研究メカニズム、新たなキャリアパスの創出を通じて、学術界と産業界の双方に技術革新のインセンティブを与えることは、このエキサイティングな時代に勢いをつけるために極めて重要である。
最近の抗Aβ抗体の第3相臨床試験の成功は、アルツハイマー病研究にとって重要なマイルストーンである。なぜこのような成功を収めるまでに30年もかかったのだろうか？この展望では、抗Aβ療法開発に影響を与えた障壁と技術に焦点を当て、より効果的な治療法の開発を加速するための戦略を提案する。
はじめに
数十年にわたる不本意な試みの後、アルツハイマー病（AD）研究は2022年に重要なマイルストーンを達成した。抗Aβモノクローナル抗体（mAb）であるlecanemabは、複数の臨床的およびバイオマーカーのエンドポイントにおいて有意な有益性を示した。1 前駆期から軽度のAD患者1,795人を対象とした大規模無作為化プラセボ対照臨床試験において、lecanemabはプラセボと比較して、投与18ヵ月後に臨床状態のグローバル指標の低下率を27％遅らせることができた（-0.45［95％CI：-0.67～-0.23］臨床認知症評価尺度（CDR-SB））。他のすべての臨床結果指標においても同様の効果が観察され、血漿中のリン酸化タウ（P-tau181）およびグリア線維性酸性タンパク質（GFAP）の測定値、Aβ斑の減少、PETで測定された脳内の不溶性タウ沈着の減弱など、複数のAD病態バイオマーカーの大幅な減少または減弱によって支持された。2023年には、アミロイド斑を消去する別のmAbであるドナネマブの第3相臨床試験も報告され、同様の29％（複合集団：-0.7［95％CI、-0.95～-0.45］CDR-SB）の病勢進行抑制が認められ、レカネマブの結果の妥当性が支持された2。PETによる不溶性タウのレベルが低い／中間の人に焦点を当てた一次解析では、ドナネマブのより大きな効果が観察された（40％；低い／中間のタウ：-0.67［95％CI、-0.95～-0.40］）。レカネマブは、アミロイド斑の大幅な減少に基づいて2023年1月にFDAの早期承認を受け、その後、臨床的進行の遅延に基づいて2023年6月に本承認を受けたが、臨床的進行の緩やかな遅延の程度が、副作用のリスクや治療費を上回るほど臨床的に意義のあるもの（患者や介護者にとって顕著な利益をもたらすもの）3であるかどうかは、臨床医、公衆衛生関係者、保険会社の間で依然として活発な議論の対象となっている。とはいえ、この2つの第3相試験の結果は、ADのアミロイド仮説が少なくとも部分的には正しいことを証明し、ADおよび関連疾患に対する疾患修飾薬の創製が可能であることを実証した点で重要である。この概念実証は、学界や製薬会社の医薬品開発研究者に、切望されていた励ましの一撃を与えるものである。レカネマブとドナネマブの結果の一貫性は、2021年に2つの中断された第3相臨床試験で一貫性のない所見を示した、関連する抗Aβ mAbであるアデュカヌマブの早期承認が大きな物議を醸した後に生じた抗Aβ療法に関する批判の一掃にも役立つ4。
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬やメマンチンなど、ADの認知・機能的結果を一過性に安定させる薬剤は、数十年にわたって承認され、広く使用されているが、ADの神経病理学的な基礎疾患の蓄積を減らすことはなく、団塊の世代の高齢化により米国（およびその他の地域）で予測されるAD患者数の急増に大きな影響を与えることはないだろう5。約30年前、アミロイドカスケード仮説6が提唱され、ヒトアミロイド前駆体タンパク質（APP）を過剰発現させた最初のヒトADトランスジェニックマウスモデルが構築された直後7、シェンクと共同研究者らは、完全長ヒトAβ1-42ペプチドをマウスに免疫することで、マウス脳内のヒトAβの不溶性沈着物の蓄積を大幅に減少させることができることを実証した8。この画期的な実験は、ADに対する最初のヒト免疫療法アプローチの開発に拍車をかけた。その中には、ヒト臨床試験開始直後に、一握りの患者を死に至らしめた髄膜脳炎という重篤な有害事象（副作用）が出現したために中止された、活性型ワクチンAN1792も含まれる9。それにもかかわらず、このことが一連の抗アミロイドmAbの開発の動機となり、より安全で、ワクチンよりも高いレベルの抗体価をもたらすことができるように設計され、より最近のアミロイド斑を消去するmAb、アデュカヌマブ、ガンテネルマブ、ドナネマブ、レカネマブに至った。
このマイルストーンを達成するのに、なぜ30年近くかかったのでしょうか？適切な薬剤を開発することが重要であることは明らかであるが、最近の成功の多くは、治療仮説を十分に検証できなかった失敗試験（例えば、タレンフルビルの場合、十分な中枢神経系薬物濃度が得られなかった）10や、中枢神経系標的への関与や薬力学的効果を示したものの臨床的利益に結びつかなかった否定的な試験から学んだ結果、あるいは並行して行われたADバイオマーカーや臨床試験方法の進歩にも起因している。したがって、過去のAD臨床試験を単に失敗と片付けることはできず、最近のプラーク標的mAb臨床試験と比較して分析すると、成功しなかった理由は比較的よく理解されている11。
レカネマブやドナネマブが広く使用されるようになったとしても、ADや関連する認知症の公衆衛生上の負担は急速に増大しており、これらの抗Aβ療法や関連する抗Aβ療法がその負担をどの程度迅速に軽減できるかは不明である。疾患の進行を70％程度抑制し、完全に進行を止めるにはどうすればよいのだろうか？より大きな臨床効果と副作用の少ない他の治療法を見つけるには、あと30年かかるのだろうか？平均的なAD第3相臨床試験の費用は約3億7000万ドル（インフレ調整後）、参加者は数百から数千人、期間は3-4年またはそれ以上である12,13。より低コストで、より短期間に完了し、参加者の負担が少ない、より効率的な臨床試験を実施することはできるのだろうか？本観点では、アカデミックな臨床試験担当者の視点から、抗Aβ療法開発において役割を果たした障壁や新技術のいくつかに焦点を当て、より効果的な治療法の開発を加速するための戦略を提案する。この展望の目的の一つは、最近のアミロイド免疫療法のマイルストーンを可能にしたバイオマーカーと臨床試験における洞察の進歩に焦点を当てることである（図1）。ガンマ・セクレターゼ阻害薬やβセクレターゼ阻害薬など、失敗した他の抗Aβ治療アプローチに関する情報については、最近の総説を参照されたい。これらの薬剤の臨床試験では、治療に関連した予期せぬ認知機能の悪化に基づく重要な生物学的・治療学的知見が得られている14。
図サムネイルgr1
図1過去の臨床試験から得られた知見と新たなアプローチ
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過去のAD臨床試験から得られた主な知見
安全性と治療効果のトレードオフ
ADにおける最初の積極的免疫化の試みであったAN1792は、エピトープを露出させ、一部の人に細胞傷害性T細胞応答を生じさせる変性防腐剤を用いてワクチンを再製剤化したために生じたと思われる髄膜脳炎に関する懸念のために中止された（図2A）16。それでもなお、高力価のワクチン応答を得た患者における臨床的測定値の事後解析によると、縦断的容積測定MRIスキャンで測定された逆説的な脳萎縮の増加とともに、臨床的利益への明らかに観察可能な傾向が認められた17,18。AN1792のこの潜在的な臨床効果は、アミロイド除去が実行可能な治療法である可能性を示唆したが、より安全な治療法が必要であった。その後のアプローチのひとつは、Aβペプチドエピトープに結合するmAbをデザインすることで、細胞媒介性反応は生じないがアミロイドは除去できる、というもので、バピヌズマブ（様々な可溶性Aβ種を中和するヒト化IgG1バックボーンmAb）が後期臨床試験に最初に到達した（図3）。 19,20 第1相単回漸増投与試験では、薬剤は安全で忍容性も良好であったが、最高用量を投与された参加者10人中3人に血管原性浮腫（MRIで確認できる軽度の脳腫脹で、血管が漏出する他の疾患と類似している）が発現し、2人には症状がなかったが、1人には軽度の一過性の錯乱がみられた20。この有害事象（AE）は後に、ARIA-Hと呼ばれる血液に敏感なMRIシーケンスで観察されるまれな出血性事象と区別するために、Amyloid Related Imaging Abnormalities-Edema（ARIA-E）と呼ばれた21。
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図2Aβ免疫療法の歴史
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図サムネイルgr3
図3典型的なAD新薬の臨床開発段階
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ARIAは、特に注目されるAEとして認識され、その後の抗Aβ療法の研究において、用量制限毒性の可能性として注意深くモニターされた。バピヌズマブ第2相および第3相試験のような初期の臨床試験では、軽度のARIAを発症した患者は、それ以降の治療を受けることができなかった19。さらなる試験により、ARIAのリスクは、各個人に存在するAPOEe4対立遺伝子の数と投与された薬剤の用量によって増加すること、およびPET上でのアミロイド減少の大きさと関連することが示された23。ARIAの神経放射線学的外観が類似していること、炎症性脳アミロイド血管症の一部の症例で自己免疫性抗Aβ mAbsが存在することから、ARIAは炎症反応を介する可能性が示唆された24。これらの知見から、その後の臨床試験においてARIAのリスクを低下させるために、（多くの場合、EMAやFDAなどの規制当局の要請により）以下のような多くの戦略が採用された； (2) 例えば、ミクログリアを活性化しないIgG4バックボーンを設計するなど、免疫エフェクター機能を低下させることによってARIAのリスクを低減するように遺伝子工学的に設計された新しいmAbを開発すること25。 (3) 鉄感受性のMRI検査で、微小または大出血として検出可能な重大な血管アミロイド（脳アミロイド血管症）の既往がある参加者のその後の臨床試験への参加を制限すること。しかし、クレネスマブ25やソラネズマブ26のような新しいIgG4抗体の高用量投与が可能であるにもかかわらず、これらの試験ではアミロイド減少や臨床的有効性のエビデンスはほとんど得られなかった。この有効性の欠如は、おそらく多因子によるもので、標的としているAβの種類が誤っていたことと、Aβクリアランスにおいて免疫系を関与させるエフェクタードメインが欠如していたことの両方が関係している。
ARIAに関連した投与法の課題
例えば、第2相レカネマブ試験において、少数の参加者においてARIAの発生率が高いことが明らかになった後、ARIAのリスクをさらに軽減するために、当初は10mg/kgを隔週投与した27。幸運なことに、レカネマブの第3相試験では、保因者と非保因者の双方に高用量のレカネマブが投与され、治療に関連したAβ減少量は59センチロイド（CL、アミロイドレベルの標準化されたPET測定値）であった。試験が進行した後、ほとんどのARIA-Eの比較的まれな臨床的後遺症に対する理解が深まり、軽度のARIAでも治療を継続するプロトコールが作成された。その後、プロトコールはさらに改訂され、APOEe4保因者ではより高用量の治療が可能となった28。アデュカヌマブ第3相試験は、中間解析で薬剤の効果がないことが示唆されたため、早期に中止された。これらの無益性解析では、2つの第3相試験のプール結果が評価されたが、一方の試験（EMERGE）では、APOEe4保因者は限られた高用量の薬剤しか投与されていない。これらの追加データを試験終了時の解析に含めると、もう一方の第3相試験（ENGAGE）では、疾患の進行が大幅に抑制されたことが示され、肯定的な試験であったと考えられた28。これらの解析とその後のFDAによる迅速承認は、アミロイドPETで測定されたプラークの減少という代替エンドポイントに基づいており、多くの専門家が、代替エンドポイントが「臨床的有用性を十分に予測できる」という要件を満たしていないと考えたため、大きな議論を呼んだ（アミロイドPETで測定されたプラークが高濃度であっても、ADの臨床症状がない人は多い）。 29 その他にも、FDAの通常の慣行から逸脱した様々な点があり、アデュカヌマブの早期承認に関する米国議会の調査後の詳細な報告書に記載されている30。一部の専門家は、主要な解析は（通常、主要評価項目として）試験の開始時にあらかじめ指定されなければならず、データが収集された後に事後的に行われるものではないという、標準的な臨床試験の慣行（および規制当局の方針）から逸脱していると感じていた。最後に、アデュカヌマブの薬価を56,000ドル／年に設定したバイオジェン社の決定は、治療による臨床的利益が説得力を持って示されなかったため、不当であったと多くの人が感じている4。
ARIA-Eの病態を完全に理解し、特に比較的まれな症候性症例の正確なリスク予測因子を開発するためには、さらなる研究が必要である。ARIAが主に炎症反応なのか、プラークから血管周囲へのAβの移動に関係するのか、あるいは一過性の「リーキー血管」をもたらすレプト髄膜や皮質の細動脈からアミロイドが直接除去されるのか、あるいは何らかの病態生理学的プロセスの組み合わせなのかは、依然として不明である24。抗体の投与量のピーク血中濃度（C-max）とAPOE遺伝子型がARIA-Eのリスクに影響することは明らかであるが、プラーククリア抗体によってARIAの発生率に差がある。CAAが少ないAPP Artic変異31に基づくレカネマブは、ドナネマブやアデュカヌマブで報告されたものと同程度のPET上のアミロイド減少を示しながら、ARIA-Eの発生率がやや低いという知見は、有益であろう。
患者選択と生物学的効果の測定におけるアミロイドPETの重要性
多数の参加者にアミロイドPETを初めて使用した第2相バピヌズマブ試験から得られたもう一つの重要な知見は、APOEe4非保有者の約30％は脳に実質的なアミロイド斑を認めず、ADではない可能性が高いということであった32。その後のAD臨床試験では、患者の臨床症状の原因がADであることを確認するために、アミロイドPETまたは髄液中のAβとタウの測定値を重要な組み入れ基準（診断バイオマーカー）として、あるいは最近では、脳内に相当量のアミロイドプラークが存在するためにAD発症のリスクがある無症候性高齢者の参加者を同定するために、Anti-Aβ Treatment in Asymptomatic Alzheimer's study（A4）33やAHEAD34などの予防臨床試験で用いられている。
有効性にはプラークの大幅な減少が必要
アミロイドPETは、抗Aβ療法の臨床的効果を同定する治療反応（薬力学的）バイオマーカーとしても非常に有益である。アデュカヌマブの第1b相複数回漸増投与試験では、高用量の薬剤を投与された患者において、臨床的疾患の進行が大幅に抑制されたことが示され、このことは、1年間にわたる縦断的アミロイドPETスキャンによって測定されたアミロイドプラークの除去量と密接に対応していた35。臨床的測定よりもAβ PETの方が変化を測定する力が強いため（臨床的評価よりも画像診断の方がシグナル／ノイズ比がはるかに優れているため）、この重要な実証により、他の抗Aβ mAbsの開発において、アミロイドPETの変化を重要な概念実証バイオマーカーとして使用することが可能となった。同様に、第2b相臨床試験36と最近の第3相臨床試験2において臨床効果を示したドナネマブは、初期段階の臨床試験でアミロイドPETシグナルの劇的な減少を示し、臨床的有用性を検証すべきであると確信させた37。
アミロイドPETデータの最近のレトロスペクティブ解析により、4つの抗Aβ mAb臨床試験の結果と、治療に関連したアミロイドPET信号の大幅な減少を示した新しい「プラーク破壊型」mAb（アデュカヌマブ、ドナネマブ、ガンテルマブ、レカネマブなど）を比較した結果、脳アミロイド減少と臨床効果の間の重要な関係が明らかになったように思われる（図2B）11。donanemab第2相および第3相試験、EMERGE第3相試験で陽性のaducanumab、第3相試験で陽性のlecanemabを含む臨床試験では、アミロイドPET信号が、多くの場合70-120CLというAD症候性でみられる高レベルから、24CL以下という前臨床ADのごく初期にみられる正常レベルまたは低レベルまで減少し（18ヶ月の治療で平均71％以上の減少）、臨床的有効性が示された。否定的な第3相aducanumab ENGAGE試験および第3相gantenerumab試験では、PETで測定される脳アミロイドは減少したが、ほとんどの患者で24CL閾値以下に低下させるほどではなかった。クレネズマブやソラネズマブのような過去の否定的な第3相臨床試験に同様のアミロイドPET信号減少指標を適用すると、これら2つの薬剤は第3相臨床試験で18ヵ月間のアミロイド減少がわずかであったことが示され、アミロイドプラークレベルの実質的な減少が臨床的有効性に必要であろうという仮説をさらに裏付けている11,22。アミロイドの除去が臨床的有用性を予測する合理的な可能性が高いという仮説は、FDAが早期ADに対して物議を醸したアデュカヌマブの早期承認と、それほど物議を醸さなかったレカネマブの早期承認の根拠であり、レカネマブとドナネマブの最近の第3相試験は、この関係を明確に証明した。
誰をいつ治療するのか？適切な病期における適切な集団の選択
様々な抗Aβ抗体のアミロイド結合、免疫活性化、その他の特性の違いは、臨床的有効性を決定する上で明らかに重要である。特に、最近開発された「プラークを破壊する」mAbsは、いずれもアミロイドを大幅に減少させる可能性があるが、最近の臨床試験の結果から、臨床試験のデザインや実施方法の違いも、最終的に薬剤が臨床的に有効であると認められるかどうかに影響することが示唆されている。これらの違いの多くは、臨床試験中の脳内Aβ除去のタイミングに関するものである。Aβ除去を開始した時点で患者が進行しすぎていたり、アミロイドが十分に迅速に除去されなかったために治療経過中に基礎疾患がより進行した場合には、治療効果は低くなる。
現在のNIA-アルツハイマー病協会（"AT(N)"）のAD診断基準では、脳アミロイド（A）とタウ（T）の両方の沈着が認められ、神経変性（N）が認められることが多いが、必ずしも必要ではない。最近のデータでは、アミロイドとタウは、少なくとも内側側頭葉では同時に蓄積し、新皮質のタウの急速な拡散を可能にする閾値、いわゆる「ca-tau-strophe」に達する可能性が示唆されている39。Braak病期分類システム40のような臨床的神経病理学的比較と、タウPETリガンドを用いたより最近の研究41の両方から得られたデータは、脳内の不溶性タウの量と解剖学的位置の両方が、個人の生涯における臨床症状のタイプや重症度と強く相関していることを示している42。多くの高齢者が経験する典型的な健忘性ADの表現型では、タウが内側側頭葉に限局している場合、主に記憶障害を経験するが、新皮質領域に蓄積すると、言語、ナビゲーション、遂行機能（計画、マルチタスクなど）の問題など、ADの他の症状が出現する43。病気が進行しすぎて、ca-tau-strophe期を過ぎた場合、最近の第3相ドナネマブおよびレカネマブ試験の結果から、抗Aβ療法単独では臨床的な有効性が低い可能性が示唆されている2。
成功した抗Aβ療法も失敗した抗Aβ療法も、過去の臨床試験のデータから、患者が軽度認知症期を過ぎて進行した場合には、アミロイド除去の臨床的効果はほとんどないことが示唆された。このため、A433やAHEAD34を含む散発性遅発性ADの予防試験において、PETで脳アミロイドの所見が認められる無症候性の患者を抗Aβ療法を受ける群に無作為に割り付けるか、あるいは稀な早期発症常染色体優性AD変異保有者（PSEN1やAPPなど）において、家族性の平均発症年齢に基づき予測される発症年齢の直前に抗Aβ療法を受ける群に無作為に割り付ける試験が行われた（API45やDIAN-TU46）。API、DIAN-TU、A4など、現在までに結果が報告されている試験のうち、実質的な臨床的利益をもたらしたものはなかったが、それぞれ、症候性後期発症ADを対象とした第3相試験では有効性が認められなかった抗AβmAb（それぞれ、クレネズマブ、ソラネズマブ／ガンテレヌマブ、ソラヌゼマブ）を使用している。臨床的エンドポイントによる測定可能な変化は、臨床的障害の発現前には微妙であることが多いため、予防研究は困難であった。散発性ADの予防試験（A4とAHEAD）では、前臨床段階での認知機能低下率に不均一性があるため、臨床的効果を測定するには、多くの場合、大きなサンプルサイズと4年以上の追跡調査が必要である。ADAD試験（API試験とDIAN-TU試験）では、母集団が希少であるため、試験に登録できる参加者数が制限される。
lecanemabとgantenerumabの第3相試験の結果を比較すると、lecanemabの登録基準では短期記憶障害がそれほど重度でないことが要求されたため、lecanemabの集団は平均して疾患の経過がやや早かったことも示唆されている47。gantenerumabではARIAの発生率が高く、リスクを軽減するために薬剤を徐々に漸増する必要があったため、この制限がさらに複雑なものとなった。ガンテネルマブ試験で無作為に割り付けられた参加者は、レカネマブ試験やドナネマブ試験で投与された用量よりも数ヵ月遅くまで、有効性が期待される用量を投与されなかったという意図せざる結果を招いた。従って、lecanemabとdonanemab試験の参加者は、より早い病期でより高用量の薬剤を投与されたことになり、このことが、同程度のAβ除去に対するより優れた臨床効果を説明したのかもしれない。
ゴルディロックス・タウと治療介入のタイミング
もし脳内の不溶性タウの量が病状の指標となるのであれば、抗Aβ療法が奏効するのに十分な早期の病期（早期カ・タウ・ストロフェ期）でありながら、18ヶ月の試験期間中に臨床的に進行すると確信できるほど遅い病期の人を同定するのに使用できる可能性があり、治療効果を検出する力が高まる。ドナネマブの第2相および第3相試験では、主要なバイオマーカーの組み入れ基準はタウPET（flortaucipir[FTP]）の取り込みパターンであり、参加者の脳内のタウが「ゴルディロックス」量であることが必要であった。すなわち、参加者がADであり、試験中に臨床的に進行すると確信できる程度の内側側頭葉の取り込み量であるが、アミロイド除去に反応する段階を過ぎていない程度の取り込み量であることが必要であった2,36。ベースラインタウの低・中間群と高群を事前に規定した第3相試験では、高タウ群と比較して低・中間群で実質的に大きな臨床効果が認められ、この仮説が支持された。
不溶性タウは病期以上のものを反映する
不溶性タウ沈着が、潜在的な病期年齢48の指標なのか、あるいは疾患生物学における他の個人差なのかは、まだ未解決の問題である。ドナネマブ第3相試験では、低・中等度タウ負荷群と高・低・中等度タウ負荷群の臨床的重症度はほぼ同じであった2。過去の研究では、局所タウPETの取り込みと臨床的重症度または神経心理学的障害との間にrho=0.4-0.6の範囲の緩やかな相関が確認されている49。女性は男性よりもADリスクが高いことが知られているが、これは少なくとも部分的にはタウ代謝における遺伝的差異によって説明できるかもしれない50,51。散発性早期発症AD（EOAD）-65歳以前に発症-では、タウ病態がより重篤で、特に皮質領域での蓄積速度が速いことも知られている52。このことを考慮すると、レカネマブの第3相試験において65歳未満の患者にはAβ除去の有意な効果がみられなかったことは注目に値するが、これはおそらくこの若いグループ（APOEe4ホモ接合体も多い）がすでにタウの蓄積を起こしすぎていたためであろう1。
反応バイオマーカーとしてのタウPET
タウPETは臨床試験ではあまり使用されていないが、臨床的に意味のある治療効果を示したドナネマブ第2相試験36とレカネマブ第3相試験1では、いずれもタウPETの信号蓄積の有意な減少がみられ、PETが臨床的に意味のある治療効果を反映している可能性が示唆された。しかし、ドナネマブは第3相試験においてタウPETの取り込みに影響を与えなかった2。報告された効果がないことについては、少なくとも3つの可能性がある。第一に、使用されたタウPETトレーサーであるFTPはMTLタウを測定する能力が限られているのに対し、レカネマブの試験で使用されたトレーサーであるMK6240はMTLの変化を測定できるため、測定できなかったドナネムによる内側側頭葉（MTL）のタウ減少があった可能性がある。第二に、FTPを用いて測定可能な皮質領域におけるタウPET信号の差は、蓄積されるのに18ヵ月以上かかり、オープンラベルの延長で集団を長期間追跡するにつれて、より顕著になった可能性がある。最後に、可能性は低いが、現在のAD病態生理モデルにとってより厄介なこととして、不溶性タウの蓄積はADにおける神経変性のマーカーではあるが、重要なものではないため、神経原線維のもつれの蓄積に対する効果がなくても、アミロイドプラークの除去による臨床的利益が生じる可能性が残っている。現在進行中の早期ADに対するタウアンチセンスオリゴヌクレオチドの第2相試験（NCT05399888）の結果、タウPET信号が減少したにもかかわらず臨床効果がないことが示されれば、この最後の仮説がさらに支持されるかもしれない。
新しいAD血液検査からの洞察
ADの髄液診断のために測定される典型的なエピトープ（P-tau181）、およびP-tau217を含む他のエピトープでリン酸化されたタウ断片（P-tau）を検出する新しい高感度血液検査が、臨床試験において有用なツールであることが最近示されている。PET検査よりはるかに安価であることに加え、参加者の放射線被曝を避けることができ、PETスキャナーへのアクセスが困難な遠隔地など、医療サービスが行き届いていない集団にも使用できる。血液検査は、特にADと他の認知症との鑑別診断において、またレカネマブを用いたAHEAD予防試験のような疾患修飾臨床試験の事前スクリーニングにおいて、多くの場面で予想以上の成果を上げている34。驚くべきことに、血漿中P-tau181と-217は、アデュカヌマブ、ドナネマブ、レカネマブなどの抗Aβ療法の治療効果に対しても極めて感受性が高く、治療開始後約6～12ヵ月で血漿中濃度は定常状態に達し、大きく低下する1,2,55。しかし、PETで測定された抗Aβ療法によるアミロイドプラーク負荷の低下と同様に、これらの低下は、アデュカヌマブENGAGE第3相試験28やガンテルマブ第3相試験のような、臨床的有効性が証明されなかった臨床試験でも生じている。このことは、血漿P-tauがアミロイド減少の小さな（臨床的に意味のない）効果に対しても感受性がある可能性を示唆している。血漿P-tauは、おそらくCSFのN-末端P-tauフラグメント濃度を反映しており（そしてそれと強い相関がある）、この濃度は、AD56の経過において、ca-tau-stropheの前に早期に上昇する。ca-tau-stropheの後、CSF微小管結合領域（MTBR）タウフラグメント濃度は、タウPETの取り込みおよび臨床状態と強い相関がある57。
血漿バイオマーカーのAD治療試験への追加が比較的容易であることから、アミロイドとタウ病態の関連についての潜在的なメカニズム的洞察も明らかになっている。治療に関連した血漿中GFAP濃度の強い低下と血漿中P-タウ濃度の低下が、ドナネマブやレカネマブ治療で観察されており1,55、毒性タウ種の生成におけるアストロサイトの仲介的役割を支持する可能性がある、あるいは、アストロサイトの変化がアミロイドやタウの病理学的変化に対する反応である可能性もある。対照的に、非特異的バイオマーカーであるニューロフィラメント軽鎖（NfL）は、さまざまな抗Aβ療法に対してさまざまな反応を示している。このことは、血漿NfLの減少がアンチセンスオリゴヌクレオチドであるトフェルセンによる疾患修飾の有力な証拠であることが判明し、FDAの早期承認につながったSOD1関連ALSとは対照的に、このバイオマーカーの治療効果に対する感度が低いことを説明するかもしれない59。
非アミロイド治療標的
アミロイド仮説を支持する新たな経験的証拠により、より有効性の高い新しいmAbsや予防的アプローチを用いて抗Aβ治療の効果を最大化することがすでに進行中である。アミロイド病態の上流の原因と下流の結果、とりわけタウ蛋白質の蓄積に焦点を当てた別のアプローチも、ますます追求されている。現在のAD開発プログラムの高いコストと長い期間を考慮すると、次にどの治療アプローチを優先させるか、また、臨床的に意味のある利益をもたらすものをより効率的に決定する方法について、活発な議論がなされている。
タウ蛋白質の標的化 タウ仮説
ADのATN研究の枠組みにおいてタウが中心的な役割を担っていることから38、タウは間違いなく、臨床試験に注力すべき最も有望な次の標的である。理論的には、タウはアミロイドよりも優れたAD治療標的である。なぜなら、脳アミロイドプラークの負荷が高い状態では、正常な認知機能を何年も維持することが可能であるが、不溶性タウ病態の出現はADの臨床症状の発現と一致し、臨床的低下のパターンを強く予測するからである61。タウPETで測定される不溶性タウ沈着の出現は、常染色体優性AD（ADAD）における臨床症状の発現と強く相関しており62、側頭葉タウPETの取り込みもまた、散発性ADにおけるタウ病理の皮質への広がり、39脳萎縮、その後の臨床的低下を予測する63。MAPT遺伝子の常染色体優性突然変異は、重度の早期発症型前頭側頭葉変性症（FTLD）を引き起こし、ADや進行性核上性麻痺（PSP）、慢性外傷性脳症などの他のタウオパチーによる症状の重症度や種類は、脳内の不溶性タウの分布を密接に反映しており、タウを減少させる介入は大きな臨床効果をもたらす可能性があることを示唆している61。アミロイド仮説の副次的な仮説であるタウ仮説は、ADやその他の非ADタウオパチーの臨床症状の発現にはタウ蛋白質の異常が必要であるとしている。ADにおけるアミロイドの蓄積やMAPT変異保有者における他の未決定の因子など、神経変性の開始にはさらに別の因子も必要であるかどうかは、現在活発に研究されているテーマである。
タウ仮説と一致して、変異型ヒトタウを発現する非臨床タウモデルでは、タウや有害なタウ種のレベルを低下させる複数の治療法が同定されている61,64。抗凝集薬や微小管安定化薬などの初期のタウ治療薬や、ティラボネマブ、ゴスラネマブ、ザゴテネマブ、セモリネマブなどの「第一世代」のN末端抗タウモノクローナル抗体66の臨床試験では、ADやその他のタウ病における臨床的有用性を示すことはできなかった67,68。前駆期軽症ADにおいて、セモリネマブはCSFのP-tau181濃度を約15％（全投与量の平均）減少させたが、これは高用量のアデュカヌマブに反応した患者で報告された約25％の減少よりも少なく、またレカネマブでみられた大幅な減少よりも少なく、おそらくこの集団におけるセモリネマブの臨床効果の欠如を説明している28,69。
第一世代の抗タウ抗体は、おそらく非病原性のN末端タウ断片を標的としているため、効果がない可能性がある。加えて、タウの翻訳後修飾を変化させる複数の低分子のアプローチ（例えば、キナーゼ阻害剤やo-GlcNACase阻害剤）も臨床試験中であり、凝集を抑えたり、タウのクリアランスを標的とする薬剤などの他のアプローチも前臨床後期や第1相開発段階にある61。最近、タウを標的としたアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)が、長期延長試験において、24週間後に髄液タウ濃度を50%以上減少させることができ、最高用量で16ヶ月間持続的に髄液タウを減少させたことから、長期にわたるタウの大幅な減少が安全で忍容性が高いことが示唆された72。縦断的タウPETスキャンを受けた少数の参加者において、PETで測定された不溶性タウ（抗Aβ療法はタウ蓄積を減弱させるだけであったことを想起されたい）の用量に関連した実質的な減少が、75～100週間の治療後に観察された73。
ADにおけるタウの減少が臨床的に意義のあるものであることが証明されれば、この分野にとってもう一つの重要なマイルストーンとなり、患者にとって大きな利益となる可能性がある。しかし、タウの減少による臨床的効果が認められない場合、その理由を解明することが重要である。一つの解釈は、タウ仮説が間違っているということかもしれない。例えば、不溶性タウ病態の分布は、神経変性の原因ではなく、相関因子や予測因子である可能性がある。しかし、初期の抗Aβ療法の失敗がアミロイド仮説の終焉を早々と告げたことから学んだことを考えれば14、他の説明もありうる。例えば、介入時期が遅すぎたり早すぎたりしたこと、間違った集団を選んだこと（ベースライン時のタウの量が多すぎたり少なすぎたり）、不溶性タウ濃度を十分に低下させなかったこと、あるいはアミロイドの存在がタウ減少の効果を阻害したことなどである。計画されているNIHの資金提供によるアルツハイマー病タウ・プラットフォーム（ATP）試験では、ADの超早期集団において抗Aβ薬と複数のタウ治療薬を併用することにより、これらの仮説のいくつかを検証する予定である（図4）。
図サムネイルgr4
図4アミロイドとタウのバイオマーカーの変化と、現在および計画中の試験におけるアミロイドとタウを標的とした治療の効果予測
キャプション
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治療標的としての非アミロイド、非タウ共病態
臨床的にADと考えられる症例の大多数は純粋なATN病態を有しておらず、様々な形態の血管障害（大梗塞、細小梗塞、動脈硬化、脳アミロイド血管症）、TDP-43（Limbic-Predominant Age-Related TDP-43 Encephalopathy [LATE]）74、αシヌクレイン（レビー小体）が一般的に認められる15。このような併発病態が疾患の重症度や進行速度に寄与している可能性が高く、レカネマブやドナネマブの第3相臨床試験において、プラークがかなり減少したにもかかわらず、疾患の進行が緩徐であった参加者がいた理由を説明できるかもしれない。TDP-43の存在は、臨床症状（および進行速度）に独立した影響を及ぼし、それがAβやタウに関連した影響に加わって、全体的な臨床像を作り出している可能性がある75。認知機能に障害のない76および軽度認知症77の患者における新しいCSF α-シヌクレインRT-QUICバイオマーカーを用いた最近の研究では、α-シヌクレイン凝集体の存在が、症状（例えば、幻覚や運動症状の増加）と疾患進行速度の両方に影響を及ぼすことが示されている。このことは、たとえAβ（そしておそらくはタウ）が減少したとしても、TDP-43やレビー小体などの他の蛋白質が、一部の患者の臨床的低下を引き起こしている可能性があることを意味している。
プロテオスタシスの潜在的役割
ベースライン時に不溶性タウの病理レベルが高く、 Aβ除去にあまり反応しない患者は、タウの細胞内作用に より、AD以外の併発病理レベルも高く、プロテオスタ シスが障害され、AD以外の併発病理レベルの蓄積を 促進している可能性がある78。この仮説を支持するものとして、PSPにおける最近のGWAS研究では、ユビキチンリガーゼ(TRIM11/17)とLRRK279の両方が疾患の表現型と生存の媒介に関与しており、女性のAD患者は、タウの除去に重要なユビキチンリガーゼ遺伝子のX染色体不活性化により、タウのレベルが高い可能性がある51。TRIM11はADの脳で発現低下しており、動物モデルではタウを減少させる。80 最後に、より偏在的なタンパク質の分解やクリアランス機構を標的とするアプローチは、おそらく神経免疫亢進を逆転させることにより、複数のタンパク症に同時に影響を与えることができるかもしれない78,81,82,83。
認知症の希少な遺伝的原因および保護因子は、ADの治療法に役立つ可能性がある。
TDP-43の共病理はADによく見られるが、TDP-43に特異的なバイオマーカーや治療標的を開発するためには、他の疾患を研究することがより効果的な手段となるかもしれない。ALSや前頭側頭型認知症（FTD）は、比較的純粋なTDP-43病態と関連しており、多くの場合、第9染色体オープンリーディングフレーム72（C9orf72）、プログラニュリン（GRN）、TDP-43遺伝子そのもの、TARBPの常染色体優性突然変異によって引き起こされる。これらの疾患における研究は、TDP-43を併発するADにも有用と思われる新しいバイオマーカーや治療標的を急速に生み出しつつある。RNAのプロセシングと輸送の異常84、およびリソソーム機能障害は、TDP-43蛋白質障害に強く関与している85。リソソーム機能障害は、ADのca-tau-stropheを説明しうる潜在的なメカニズムの一つであるため、リソソームを標的とした治療法、例えばPIKFYVEキナーゼ阻害剤であるアピリモドを研究することは興味深いかもしれない。アピリモドは最近、C9orf72 ALSにおいて生物学的概念実証を示し86、また、器官型iPSCのMAPT V337M変異モデルにおいてタウ毒性を緩和した87。
ADにおける既知のタンパク質共病態を標的とする治療法に加え、ヒトの変異保有者の研究を通じて、ADに関連する免疫やリソソーム機能障害を標的とする様々な疾患修飾アプローチが同定されており、そのうちのいくつかは現在臨床試験中である。最近、コロンビアの大規模なPSEN1-E280A変異コホートの研究から、変異を保有しながらも症状が軽減している個体において、2つの保護変異が同定された。APOE-Christchurch変異90とReelin-COLBOS変異91の両方が、おそらく同じApoE関連シグナル伝達経路に対する生物学的効果を通じて、PSEN1誘発性タウ蓄積と認知機能低下の影響を部分的にブロックすることが示された92。
新しい臨床試験デザインアプローチ
現在、ADの臨床試験のほとんどは、新薬または再利用薬と不活性プラセボを比較するものであるが、レカネマブ、ドナネマブ、および類似の薬剤が標準治療として広く使用されるようになれば、意欲的な試験参加者を募ることがますます困難になり、最終的には、症状のある患者において新薬とプラセボのみを比較することは倫理に反するとみなされるかもしれない。併用療法のアプローチはてんかんでは一般的であり、効果的な癌や心血管系の治療戦略の開発には不可欠であった。最近のドナネマブ第3相試験で示唆されたように、アミロイド除去によく反応する患者では、真の併用療法試験は必要ないかもしれない。このような患者が十分な期間安定した状態を保てば、最初のアミロイド減少の後に2番目の治療法を試すことができるかもしれない。また、ガンテネルマブ第3相試験の結果が否定的であったことに類似して、治療用量に達するのが遅れたために有効性が制限された可能性があり、併用試験で最初にアミロイドを除去することによってもたらされる潜在的な遅れは、もしそのような治療がより早い病期でも有効であれば、上乗せ治療の有効性を制限する可能性がある。加えて、アミロイドと非アミロイドの併用療法から生じるARIAやその他の潜在的な有害事象の管理、すべての臨床試験参加者のバックグラウンド抗Aβ療法にかかる費用により、臨床試験の手順が複雑化し、コストが増加する。
標準的なADの第3相プラセボ対照臨床試験では、治療群とマッチさせたプラセボ群に1対1で無作為に割り付けられ、検証される主要仮説は通常、治療が臨床的に有効かどうかである。これは、各個人が参加している期間中の主要エンドポイント（通常は臨床指標）の経時的変化の差を比較することによって行われる。2022年の分析によると、このような試験の完了には、平均4.4年（募集と治療）、674人（両群合計）、約3億7,000万ドル（2023ドル）が必要である13。したがって、3つの新しい治療法（または1つの新しい治療法、単独および2つの異なる抗Aβ薬との併用）を連続して試験するには、3×4.4＝13.2年、参加者2,022人、10億ドルが必要となる。最悪の場合（あるいは最良の場合）、202260年に第2相臨床試験段階にある31の薬剤のうち50％が第3相臨床試験に移行し、その薬剤のかなりの部分を単独および抗Aβ療法との併用で試験する必要があるとすると、これらの薬剤を適切に評価するためには、数十年、数千人の参加者、数十億ドルの費用が必要となる！
臨床試験プロトコルをマスターして効率を上げる バスケットと傘
マスタープロトコールは、臨床試験の全体的なパラメータと参加者のフローを定義するものであり、最も一般的なものは、同じ臨床集団に対して異なる治療を試験すること（「アンブレラ試験」）、または複数の集団に対して同じ治療を試験すること（「バスケット試験」）である。マスタートライアルを確立することで、臨床試験のインフラを構築し、規制当局との折衝を改善し、データを標準化することで、治療成績間の比較をより直接的に行うことができる。
アンブレラ試験の場合、複数の治療法または併用療法を同時に試験することで、時間の節約、コストの削減、そしてプラセボ群のデータを複数の治療レジメンにプールできることが多いため、治療仮説の検証に必要な被験者の数を減らすことができる。従って、上記セクションの3つの連続した第3相臨床試験の例と比較すると、1つのアンブレラ試験プロトコールは、理論的には、約半分の期間（登録期間をより多く確保するために5～6年）で、3分の2の参加者数（評価された治療法ごとに448人（336の薬剤：112のプラセボ）、3つの薬剤を試験するために合計1,344人の参加者）で完了することができ、少なくとも4億ドルのコスト削減が可能である（さらにコストを削減できる共有インフラの節約は考慮していない）。有効な薬剤が投与される確率は、標準的なパラレルデザインの試験で50％であるのに対し、アンブレラデザインでは75％とはるかに高いため、このようなデザインは研究参加者にも好まれる。ADADにおけるこのようなアンブレラプラットフォーム試験のひとつにDIAN-TUがあり、以前はソラネズマブとガンテレヌマブを同時に評価していた46が、現在はレカネマブとMTBR標的タウmAbであるE2814の併用試験に移行している。プラットフォーム試験には適応的要素も組み込むことができ、事前に計画されていれば、特定の試験パラメーターを試験期間中に変更することができる。例えば、ある治療法が無効であることが判明した場合、その治療群を選択的に中止し、残りの治療群に参加者を割り当てることもできるし、その代わりに新薬を追加することもできる。さらに、このような "ローリングプラットフォー ム "は、試験を中止することなく新薬の試験に移行したり、複数の 開発段階をシームレスに含むことができる。
バスケット試験
バスケットトライアルは、例えば、特定の薬剤が標的とする同じ変異したオンコプロテイン（例えば、HER2）を持つ複数の異なるタイプのがんを特定し、がんのタイプに関係なくすべての患者を同じトライアルで試験することで成功している96。共通の分子標的に基づいて患者を選択できる遺伝子検査やバイオマーカー、生検の使用により、このようなトライアルが可能になった。神経変性疾患では、Aβとタウ以外のほとんどの分子病態について十分なバイオマーカーがないため、このようなことはより困難である。しかし、ADもAD以外の神経変性症候群も、根底にあるタウ病態と強く関連しているため、AD、PSP、大脳皮質基底症候群（CBS）などの集団を、タウを標的とした介入に関する単一の臨床試験に組み入れることは可能である。このような試験の一つでは、介入に有効性は認められなかったものの、一次性タウオパチー集団と二次性（AD）タウオパチー集団では安全性と忍容性が大きく異なっており、異なるタウオパチーの根底にある病因における重要な生物学的差異を示している可能性がある67、 現在の細胞培養（iPSCなど）やトランスジェニックタウモデルは、一般的に4微小管結合ドメイン（4R）タウを主に産生し、P301Lのようなヒトの前頭側頭型認知症を引き起こす常染色体優性遺伝のMAPT変異を組み込んでいるが、これらのモデルで開発された薬剤は、MAPT変異によらない3R/4Rタウが混在するタウオパチーであるADへの使用を意図していることが多いからである。タウの凝集構造もタウオパチーによって異なっており97 、特定のエピトープを標的とするmAbのようなタウ治療薬が、誤ったタウ種を標的としたためにADで効果を示せなかったのか、あるいは本質的に効果がなかったのかを知ることは困難であろう。バスケットトライアルアプローチは、しばしば開発の初期段階（フェーズ1b/2a）に焦点を当て、主要評価項目は安全性に加え、バイオマーカーにおける薬力学的シグナルである可能性がある。
臨床AD治療開発における技術革新のインセンティブ
産業界のインセンティブ
新規分子化合物または再利用薬の後期AD臨床試験のほとんどは、産業界から資金提供を受けている。なぜなら、そのような治療法の開発コストは、一般的にNIHやその他の政府機関、または民間財団が利用できるコストを上回っているからである。PETスキャンを治療反応のバイオマーカーとして使用する場合、各個人に複数回のスキャンを繰り返す必要があるため、最大手製薬会社以外では財政的に不可能なほど臨床試験の費用が増大する可能性がある（最近のアデュカヌマブ、レカネマブ、ドナネマブ、ガンテルマブの第3相試験はすべて大手製薬会社がスポンサーとなっている）。業界の研究者の多くは、利他的な理由から効果的な治療法の開発に高い意欲を持っている。それでも、企業は投資家のために価値を生み出し、投資損失のリスクを減らす責任がある。製薬会社にとって、医薬品開発の最終的な経済的アップサイドは、承認された医薬品が上市され、特許存続期間中収益を上げ続けることである。このことは、特に後期臨床試験において、できるだけ早く安価に承認に到達するために十分説得力のある有効性データを収集するインセンティブを生む。
米国では、医薬品や医療機器を含むすべての臨床試験は米国食品医薬品局（FDA）によって監視され、最終的にその医薬品が特定の適応症で上市するのに十分な安全性と有効性があるかどうかが決定される。有効性と安全性の基準を満たした医薬品は上市が承認される。そのためには一般的に、臨床的に意味のある効果（この言葉の定義は難しいが、一般的には患者やその家族にとって、生活に影響を与えるような顕著な、あるいは評価可能な結果を含む）3、および十分な安全性データ（許容可能な副作用プロファイルと、十分な期間治療を受けた十分な患者の両方）を実証する必要がある。臨床試験の結果にかかわらず、臨床試験から得られたデータとヒト生物資源保管物 は、治療法の改良や新たな治療法の開発など、様々な形で利用できる貴重な財 産である。企業がスポンサーとなる臨床試験の場合、臨床試験データは多くの場合、その企業独自のものであり、他の研究者に対する競争上の優位性をもたらす。このため、データを共有するインセンティブが低下する可能性がある。また、承認が得られそうにない場合は、迅速に公表するインセンティブが低下する可能性があり、逆に、企業の知的財産や競争上の優位性を守るためにデータや分析を制限するインセンティブもある。これらの要因は、他の研究者が否定的な試験から学ぶ能力を制限するかもしれない。
学術的インセンティブ
多くの医師科学者は、自分の研究室で効果的な治療法を発見し、それをヒトの治療に応用し、臨床的有効性を立証する重要な臨床試験を主導することを夢見ている。しかし、臨床試験は結果が出るまでに時間がかかり、また、ネガティブな臨床試験はインパクトの高いジャーナルに掲載されにくいため、論文数とそのインパクトがキャリアアップの重要な基準となりうる。臨床試験原稿には多くの著者が含まれることが多く、知的価値のある貢献に対するクレジットを受けることが困難になる可能性がある。後期臨床試験の原稿は、国際医学雑誌編集者委員会（ICMJE）のオーサーシップ基準を厳格に遵守する業界の治験責任医師が主導することが多いため、現地治験責任医師として臨床試験の実施（知的困難と時間のかかる患者管理を含む）を担当する学術的な治験責任医師は、オーサーシップを正当化するのに十分な知的貢献をしたとみなされないことが多い。その結果、彼らはクレジットされず、昇進のために臨床試験活動に頼ることができない。ジェネリック医薬品や再製剤、非薬理学的治療法を用いた多くの重要な研究がある。しかし、疾患修飾の可能性のある新薬を扱うことは、その多くが産業界によって所有されているため、共同研究が必要となり、困難である。経済的利益相反や企業の利益動機に関する歴史的な懸念があるため、産業界と協力することは評判上リスクが高く、一部の学術研究者が臨床試験に取り組む意欲をさらに削ぐことになりかねない。
臨床試験のイノベーションを促進する官民パートナーシップの価値
産業界は、予防試験、バスケット試験、アンブレラ試験のような革新的な試験デザインを優先しないことが多い。なぜなら、それらは他者が作成したマスタープロトコールに依存する必要があり、競合薬との直接比較を要求するなど、潜在的に不利な要素を含む可能性があるため、財政的または戦略的にリスクが高いとみなされるからである。希少な集団を対象とするバスケット試験の場合、一つの治療群によって反応性のある集団が特定され、承認に至ったとしても、その薬剤の対価を支払うことになる患者数が少なすぎて、十分な投資対効果が得られない可能性がある。同様に、予防試験に必要な長い期間と比較的大きなサンプルサイズは、一般的に財政的にリスクが高いと見なされている。上記の大規模で革新的な臨床試験プログラムのほとんどは、A433 AHEAD、34 the Amyloid Prevention Initiative (API)試験45、DIAN-TUなどの予防試験の場合はNIHや民間財団から、98 Healey ALS Platformの場合は慈善財団から資金を調達することによって成功している。公的資金や篤志家の資金は、財政的リスクを軽減し、しばしば試験を完了するために必要な追加資金を伴って化合物を試験用に提供するインセンティブを産業界に与えることができる。また、APIとDIAN-TUの場合）治療効果を調査するためのユニークな集団を提供し、学術研究者から貴重な科学的専門知識を提供する。シード資金を提供することで、官民パートナーシップは、革新的な試験デザインプログラムに投資することによる企業のリスクを軽減し、異なる化合物を持つ競合する複数の企業を集め、包括的な試験という設定の下で協力を促進することができる。資金力に乏しい小規模企業や、独自の治療法を開発したい研究者にとっては、公的資金や慈善資金を活用することで、多額の資金調達や助成金獲得競争を成功させることなく、臨床試験を促進することができる。官民パートナーシップは、臨床試験データや生物試料が他の研究者と広く共有され、試験結果が迅速に公表されることを保証し、それによって科学界全体に利益をもたらすことができる。例えば、A4試験はスクリーニングデータを1,500人以上の研究者と共有し33 、AHEADは縦断的試験データを終了後1年以内に共有する予定である34 。また、官民パートナーシップは、試験デザインと実施に患者や一般市民が参加する機会を増やすだけでなく、試験参加者の民族的多様性を高める新たな戦略も提供する。新しいAD治療薬の費用（レカネマブは米国で患者1人当たり年間26.5千ドル）と複雑さは、医療サービスが行き届いていない集団や低・中所得国での使用の障壁となっている。公衆衛生やその他の国際機関とのパートナーシップは、これらの障壁を低くするのに役立つであろう。
学術的臨床試験研究者の養成とキャリアパス
臨床開発のスピードを向上させるもう一つの方法は、バイオマーカーに重点を置いた「概念実証」試験を早期に実施し、強固な薬力学的効果や臨床的有用性の初期徴候から予測される大きな臨床効果をもたらす可能性のある化合物を同定することである。学術研究者によるこのような臨床試験の実施を促進することは重要であるが、2つの重要な障壁に直面している。第一に、臨床試験の経験や臨床試験法の正式な訓練を受けている学術研究者はほとんどいない。これは、NIA-アルツハイマー病協会主催のInstitute on Methods and Protocols for Advancement of Clinical Trials in ADRD (IMPACT-AD)などの新しいプログラムによって変わり始めている。最後に、学術振興委員会は、臨床試験への生産的な治験責任医師としての参加について、もっと考慮する必要がある。実験室ベースの臨床研究者や観察型の臨床研究者の場合、学術的な生産性は昇進過程において、最初に執筆した原稿や最後に執筆した原稿の数によって評価されることがある。臨床試験担当者の場合、そのような原稿を作成する機会がより限定されるため、臨床試験にキャリアを集中させるインセンティブを与えるために、生産性を評価する他の手段を開発すべきである。例えば、生産性は様々な臨床試験に登録された被験者の数に基づいて評価することができる。
結論
抗Aβ mAbsであるlecanemabとdonanemabによる最近の良好な第3相臨床試験は、複雑な散発性神経変性疾患に対する薬剤開発への合理的アプローチが可能であり、成功に不可欠である可能性を示しているため、AD研究にとって重要なマイルストーンである。最初の抗Aβ免疫療法がマウスでアミロイド病態を軽減することが示された時から、最近の第3相臨床試験の成功までの20年半のヒト臨床試験は、多くの知見を生み出した。当初の活性型アミロイドワクチンによる髄膜脳炎や、さらに重要なこととしてmAb療法によるARIAなど、懸念すべき副作用の出現は、管理方法を理解するのに何年もかかる長い遅れをもたらした。最近の成功はまた、アミロイドやタウPETを含む新しいバイオマーカーの開発に依存しており、異なるタウ種やAβ、その他の神経変性タンパク質の血漿バイオマーカーの開発によってさらに加速されている。喜ばしいことではあるが、抗Aβ療法に伴う臨床的利益は、特にそのコストの高さを考慮するとわずかであり、特定の高度に選択された集団に限られるのではないかという懸念もある。より有効なAD治療法の開発には、抗Aβ療法と、タウ、ApoE、リリン、プロテオスタシスを標的としたアプローチなど、相加的あるいは相乗的な効果が期待できる他の療法との併用療法を試験することが考えられる。臨床的にADと診断された患者の多くは、ADとAD以外の病態を併発しているため、α-シヌクレイン、血管障害、TDP-43を標的とした併用療法も多くの患者にとって必要であろう。予防試験において、Aβや他の病態の軽減をより早期に開始することは、より大きな臨床的利益につながるかもしれない。このようなエキサイティングな新しい治療アプローチには、アンブレラ試験やバスケット試験など、より効率的な新しい臨床試験デザインが必要であり、そのためには、NIHや慈善基金からの支援を増やし、学術界や産業界から必要なパートナーを集め、成功させることができる官民パートナーシップを構築する必要がある。AD治療薬開発の次の時代は始まっており、臨床的に意義のある進歩を過去よりもはるかに速いスピードで生み出す可能性が高いと思われる。
謝辞
図1の提案書式を提供してくださった査読者の方々、および図2Aの作成に協力してくださったEden Barragan, PhDに感謝する。本研究は、NIH助成金U19AG063911、R01AG073482、R56AG075744、R01AG038791、RF1AG077557、R01AG071756、U24AG057437、P01AG036694、01AG063689、R01AG054029、R01AG061848、Rainwater Charitable Foundation、GHR Foundation、Alzheimer's Association、Gates Ventures、Anonymous Foundation、Accelerating Medicines Partnership FNIHの支援を受けた。
利益申告
アダム・ボクサーは、AGTC、Alector、Alzprotect、Amylyx、Arkuda、Arrowhead、Arvinas、Aviado、Boehringer Ingelheim、Denali、Eli Lilly、GSK、Humana、Life Edit、Merck、Modalis、Oligomerix、Oscotec、Roche、Transposon、Waveのコンサルタントを務めている。バイオジェンとエーザイからは臨床試験の治験責任医師として、リジェネロンからは研究支援を受けている。米国国立老化研究所より研究支援を受けている： NIH U19AG063911、R01AG073482、R56AG075744、R01AG038791、RF1AG077557、R01AG071756、U24AG057437、Rainwater Charitable Foundation、Bluefield Project to Cure FTD、GHR Foundation、アルツハイマー病協会、Association for Frontotemporal Degeneration、Gates Ventures、Alzheimer's Drug Discovery Foundation、UCSF Parkinson's Spectrum Disorders Center、University of California Cures AD Programから研究支援を受けている。
ACイミューン、アキュメン、アレクター、ブリストル・マイヤーズ・スクイブ、ジェネンテック、イオニス、ヤンセン、オリゴメリックス、プロセナ、ロシュ、塩野義製薬、ヴァクシニティのコンサルタントを務める。配偶者はメルク社とノバルティス社のコンサルタントを務めている。米国国立加齢研究所（NIH）から研究助成を受けている： P01AG036694、U24AG057437、R01AG063689、R01AG054029、R01AG061848、アルツハイマー病協会、GHR財団、ゲイツ・ベンチャーズ、匿名財団、Accelerating Medicines Partnership FNIH、Eli Lilly社およびエーザイ社からの公的提携試験資金。
参考文献
ヴァン・ダイク C.H.
スワンソン C.J.
アイゼン P.
ベイトマン R.J.
チェン C.
ジー M.
カネキヨ M.
リー D．
レイダーマン L．
コーエン S.
他
早期アルツハイマー病におけるレカネマブ。
N. Engl. J. Med. 2022; 388: 9-21
https://doi.org/10.1056/NEJMoa2212948
論文で見る
スコープス (524)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
シムズ J.R.
ジマーJ.A.
エバンスC.D.
ルー M.
アルダイフィオP.
スパークス J.
ヴェッセルス A.M.
シュチェルビニンS.
ワン・エイチ
モンクル・ネリー E.S.
他
早期症候性アルツハイマー病におけるドナネマブ： TRAILBLAZER-ALZ 2無作為臨床試験。
JAMA. 2023; 330: 512-527
https://doi.org/10.1001/jama.2023.13239
論文で見る
スコープス (44)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
レンツ D.M.
ヴェッセルスA.M.
アナプラガダA.V.
ベルガー A.K.
エドガー C.J.
ゴールド M．
ミラー D.S.
ランドルフ C．
ライアン J.M.
ヴンダーリッヒG．
他
Alzheimers Dement.
Alzheimers Dement. 2021; 7e12181
https://doi.org/10.1002/trc2.12181
論文で見る
スコープス(13)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
Rabinovici G.D.
アルツハイマー病における論争と進歩-アデュカヌマブのFDA承認。
N. Engl. J. Med. 2021; 385: 771-774
https://doi.org/10.1056/NEJMp2111320
論文で見る
スコープス (86)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
協会A.s.
2023 Alzheimer's disease facts and figures.
Alzheimers Dement. 2023; 19: 1598-1695
https://doi.org/10.1002/alz.13016
記事で見る
スコープス (110)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ハーディJ.A.
ヒギンズG.A.
アルツハイマー病：アミロイドカスケード仮説。
Science. 1992; 256: 184-185
https://doi.org/10.1126/science.1566067
記事で見る
スコープス (5384)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ゲームス D．
アダムス D.
アレッサンドリーニR.
バーバー R.
ベルテレット P.
ブラックウェル C．
カー T.
クレメンス J.
ドナルドソン T.
ギレスピーF.
他
V717Fβアミロイド前駆体タンパク質を過剰発現するトランスジェニックマウスにおけるアルツハイマー型神経病理。
Nature. 1995; 373: 523-527
https://doi.org/10.1038/373523a0
論文で見る
スコパス(2264)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
シェンク D.
バーバーR.
ダンW.
ゴードンG.
グラジェダ・H.
グイド T.
フー・K.
ホアン J.
ジョンソン・ウッド K.
カーン K.
et al.
アミロイドβを免疫するとPDAPPマウスのアルツハイマー病様病態が抑制される。
Nature. 1999; 400: 173-177
https://doi.org/10.1038/22124
論文で見る
スコパス (2983)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
バイエルA.J.
ブリックR.
ジョーンズ R.W.
ウィルキンソン D.
パターソン K.R.
ジェンキンス L．
ミレイ S.B.
ドノヒュー S.
AD患者における合成Abeta42（AN1792）の安全性と免疫原性の評価。
Neurology. 2005; 64: 94-101
論文で見る
PubMed
クロスレビュー
グーグル奨学生
カミングス J.
フェルドマンH.H.
シェルテンスP.
アルツハイマー病に対する精密薬剤開発の「権利」。
Alzheimer's Res. Ther. 2019; 11: 76
https://doi.org/10.1186/s13195-019-0529-5
記事で見る
スコープス (128)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ハース C.
セルコーD.
もしアミロイドがアルツハイマー病を促進するのであれば、なぜ抗アミロイド療法は認知機能低下を遅らせないのか？
PLoS Biol.
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001694
論文で見る
スコープス (36)
PubMed
クロスフィルム
グーグル奨学生
スコット T.J.
オコナー A.C.
リンクA.N.
ボーリュー T.J.
アルツハイマー病の研究開発を加速させる機会に関する経済分析。
Ann. N. Y. Acad. Sci. 2014; 1313: 17-34
https://doi.org/10.1111/nyas.12417
論文で見る
スコープス (51)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
カミングスJ.
バウゾンJ.
リーG.
誰がアルツハイマー病治療薬の開発に資金を提供するのか？
Alzheimers Dement. 2021; 7e12185
https://doi.org/10.1002/trc2.12185
記事で見る
スコープス (8)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
カラン E.
デ・ストルーパーB.
アルツハイマー病におけるアミロイド仮説：新しい治療薬からの新しい洞察。
Nat. Drug Discov. 2022; 21: 306-318
https://doi.org/10.1038/s41573-022-00391-w
論文で見る
スコープス (160)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
メータR.I.
シュナイダー J.A.
アルツハイマー病」とは何か？臨床的に定義されたアルツハイマー型認知症の神経病理学的異質性。
Curr. Opin. Neurol. 2021; 34: 237-245
https://doi.org/10.1097/WCO.0000000000000912
論文で見る
スコープス (28)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
プライドM.
ザウベルトP.
グルンドマンM.
ハーゲン M.
エルドリッジJ.
ブラック R.S.
アルツハイマー病に対する積極的免疫療法アプローチの進展：AN1792関連髄膜脳炎の臨床研究。
Neurodegener. Dis. 2008; 5: 194-196
https://doi.org/10.1159/000113700
論文で見る
スコープス (111)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
フォックス N.C.
ブラック R.S.
ギルマンS.
ロッサー M.N.
グリフィス S.G.
ジェンキンス L．
コラー M.
AN1792QS-21-201試験
アルツハイマー病におけるアベータ免疫（AN1792）がMRIによる大脳容積測定に及ぼす影響。
Neurology. 2005; 64: 1563-1572
論文で見る
スコープス (496)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ギルマン S．
コラーM.
ブラックR.S.
ジェンキンス L.
グリフィス S.G.
フォックス N.C.
アイズナー L．
カービー L．
ロビラ M.B.
フォレットF.
他。
中断試験におけるAD患者へのアベタ免疫（AN1792）の臨床効果。
Neurology. 2005; 64: 1553-1562
論文で見る
スコープス (1167)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
サロウェイ S.
スパーリングR.
フォックスN.C.
ブレノー K.
クランク W.
ラスキント M.
サッバーグ M.
ホーニッヒ L.S.
ポルスタインソン A.P.
フェリス S．
他
軽度から中等度のアルツハイマー病におけるバピヌズマブの2つの第3相試験。
N. Engl. J. Med. 2014; 370: 322-333
https://doi.org/10.1056/NEJMoa1304839
論文で見る
スコープス (1376)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ヴァン・ダイク C.H.
アルツハイマー病に対する抗アミロイドβモノクローナル抗体： 落とし穴と将来性。
Biol. Psychiatry. 2018; 83: 311-319
https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2017.08.010
論文で見る
スコープス (335)
パブコメ
要旨
全文
全文PDF
グーグル奨学生
スパーリング R.A.
ジャックJr.
ブラック S.E.
フロッシュ M.P.
グリーンバーグ S.M.
ハイマン B.T.
シェルテンス P．
カリージョ M.C.
ティース W．
ベドナーM.M.
他
アミロイド修飾治療試験におけるアミロイド関連画像異常：アルツハイマー病協会研究円卓会議ワークグループからの提言。
Alzheimers Dement. 2011; 7: 367-385
https://doi.org/10.1016/j.jalz.2011.05.2351
論文で見る
スコープス (450)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Wang Y.
アデュカヌマブのFDA承認に関するインサイダーの視点。
Alzheimers Dement. 2023; 9e12382
https://doi.org/10.1002/trc2.12382
記事で見る
クロスリファレンス
グーグル
フィリッピ M.
チェケッティ G.
スピネッリ E.G.
ベッツッリ P.
ファリーニ A.
アゴスタF.
アミロイド関連画像異常とβアミロイド標的抗体： 系統的レビュー。
JAMA Neurol. 2022; 79: 291-304
https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2021.5205
論文で見る
スコープス (25)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
グリーンバーグ S.M.
バッカイ B.J.
エルナンデス-ギラモンM.
プルージンJ.
スパーリング R.
ヴァン・ヴェルーS.J.
脳アミロイド血管症とアルツハイマー病-1つのペプチド、2つの経路。
Nat. Rev. Neurol. 2020; 16: 30-42
https://doi.org/10.1038/s41582-019-0281-2
論文で見る
スコープス (312)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
カミングス J.L.
コーエン S.
ヴァン・ダイクC.H.
ブロディ M.
カーティス C.
チョー W．
ウォード M．
フリーセンハーン M．
レーブ C.
ブルンスタイン F．
他
ABBY： 軽度から中等度のアルツハイマー病におけるクレネスマブの第2相ランダム化試験。
Neurology. 2018; 90: e1889-e1897
https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000005550
論文で見る
スコープス (0)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ドゥーディー R.S.
トーマス R.G.
ファーロー M.
イワツボ T.
ヴェラス B.
ヨッフェ S.
キーバーツ K.
ラマン R.
サン X．
アイゼン P.S.
他
軽度から中等度のアルツハイマー病に対するソラネズマブの第3相試験。
N. Engl. J. Med. 2014; 370: 311-321
https://doi.org/10.1056/NEJMoa1312889
記事で見る
スコープス (1164)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
スワンソン C.J.
チャン Y.
ダッダ S.
Wang J.
カプロー J.
ライ R.Y.K.
ランフェルト L.
Bradley H.
レーブ M.
Koyama A.
他
抗Abβプロトフィブリル抗体lecanemabによる早期アルツハイマー病における無作為化二重盲検第2b相概念実証臨床試験。
Alzheimer's Res. Ther. 2021; 13: 80
https://doi.org/10.1186/s13195-021-00813-8
論文で見る
スコープス (292)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
バド・ヘーバラインS.
アイゼンP.S.
バークホフF.
カルキアスS.
チェン T.
コーエン S．
デント G．
ハンソン O.
ハリソン K．
フォン・ヘーンC.
他。
早期アルツハイマー病におけるAducanumabの2つの無作為化第3相試験。
J. Prev. Alzheimers Dis. 2022; 9: 197-210
https://doi.org/10.14283/jpad.2022.30
記事で見る
スコープス (245)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
アドミニストレーションF.a.D.
医薬品・生物学的製剤開発のための代替エンドポイントリソース。
2018
https://www.fda.gov/drugs/development-resources/surrogate-endpoint-resources-drug-and-biologic-development
記事で見る
Google Scholar
Belluck P.
アルツハイマー病治療薬に関する議会調査、メーカーとF.D.A.を非難
ニューヨーク・タイムズ, 2022
記事で見る
Google Scholar
ニルスバース C.
ウェストリンド・ダニエルソンA.
エクマンC.B.
コンドロン M.M.
アクセルマンK.
フォーセル C．
ステンC.
ルスマン J．
テプロウ D.B.
ユンキンS.G.
他
北極型」APP変異（E693G）は、アベータ原線維形成の亢進によってアルツハイマー病を引き起こす。
Nat. Neurosci. 2001; 4: 887-893
https://doi.org/10.1038/nn0901-887
論文で見る
スコープス (944)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
リュー E.
シュミット M.E.
マーゴリンR.
Sperling R.
Koeppe R.
メイソン N.S.
クランク W.E.
マティス C.A.
サロウェイ S．
フォックス N.C.
他
アミロイドベータ11C-PiB-PET画像による2つの無作為化バピヌズマブ第3相AD試験の結果。
Neurology. 2015; 85: 692-700
https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000001877
論文で見る
スコープス (119)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
スパーリングR.A.
ドノヒューM.C.
ラマンR.
ラフィイ M.S.
ジョンソン K.
マスターズ C.L.
ヴァン・ダイク C.H.
イワツボ T.
マーシャル G.A.
ヤアリR.
他
前臨床アルツハイマー病におけるソラネズマブの試験。
N. Engl. J. Med. 2023; 389: 1096-1107
https://doi.org/10.1056/NEJMoa2305032
論文で見る
スコープス (4)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ラフィイ M.S.
スパーリングR.A.
ドノヒュー M.C.
Zhou J.
ロバーツ C.
イリザリーM.C.
ダッダ S.
セスラマン G.
クレイマー L.D.
スワンソンC.J.
他
AHEAD 3-45試験： アルツハイマー病の予防試験のデザイン。
Alzheimers Dement. 2023; 19: 1227-1233
https://doi.org/10.1002/alz.12748
記事で見る
スコープス (24)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
セヴィニーJ.
チャオ P.
ブシエールT.
ワインレブ P.H.
ウィリアムズ L.
マイアー M.
ダンスタン R.
サロウェイ S.
チェン T.
リン Y.
et al.
補遺：抗体アデュカヌマブはアルツハイマー病のアベタ斑を減少させる。
Nature. 2017; 546: 564
https://doi.org/10.1038/nature22809
記事で見る
スコープス (36)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ミントン M.A.
ロー A.C.
ダガン・エヴァンスC.
ウェッセルズ A.M.
アルダイフィオ P.A.
アンデルセン S.W.
シュチェルビニン S．
スパークス J.
シムズ J.R.
ブライスM.
他
初期アルツハイマー病におけるドナネマブ。
N. Engl. J. Med. 2021; 384: 1691-1704
https://doi.org/10.1056/NEJMoa2100708
論文で見る
スコープス (480)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ロウ S.L.
ダガン・エヴァンスC.
シュチェルビニンS.
チェン Y.J.
ウィリス B.A.
グオルギエバ I.
ロー A.C.
フライシャー A.S.
デージ J.L.
アルダイフィオP.
他
アルツハイマー病におけるドナネマブ（LY3002813）第1b相試験： Florbetapir F18イメージングによる脳アミロイドの迅速かつ持続的な減少。
J. Prev. Alzheimers Dis. 2021; 8: 414-424
https://doi.org/10.14283/jpad.2021.56
論文で見る
スコープス (24)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ジャックJr.
ベネット D.A.
ブレノウ K.
カリージョ M.C.
ダン B．
ヘーバライン S.B.
ホルツマン D.M.
ヤグスト W．
ジェッセン F．
カルラウィッシュJ.
他
NIA-AA研究フレームワーク： アルツハイマー病の生物学的定義に向けて。
Alzheimers Dement. 2018; 14: 535-562
https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.02.018
記事で見る
スコープス (4680)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
サンチェス J.S.
ベッカーJ.A.
ジェイコブズH.I.L.
ハンセウ B.J.
ジアン S.
シュルツ A.P.
プロバージ M.J.
カッツ S.R.
ベイザー A．
サティザバルC.L.
他
アルツハイマー病における内側側頭タウオパチーの皮質起源と初期拡がりをポジトロン断層法で評価した。
Sci. Transl. Med. 2021; 13eabc0655
https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abc0655
論文で見る
スコープス (78)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
ブラーク H.
Braak E.
アルツハイマー病関連変化の神経病理学的病期分類。
Acta Neuropathol. 1991; 82: 239-259
論文で見る
PubMed
クロスフィルム
グーグル奨学生
チエン D.T.
バーリ S.
ザルデニングスA.K.
ウォルシュ J.C.
ムー F.
スー M.Y.
シャンクル W.R.
エリザロフ A.
コルブ H.C.
新規PHF-tau放射性リガンド[F-18]-T807の初期臨床PETイメージング結果。
J. Alzheimers Dis. 2013; 34: 457-468
https://doi.org/10.3233/JAD-122059
論文で見る
スコープス (548)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
パスコールT.A.
ベネデットA.L.
トゥドラスク D.L.
テリオーJ.
Mathotaarachchi S.
サヴァール M.
ルシエ F.Z.
ティソ C.
シャムーン M.
カン M.S.
他。
縦断的18F-MK-6240タウもつれ蓄積はBraak病期に従う。
Brain. 2021; 144: 3517-3528
https://doi.org/10.1093/brain/awab248
論文で見る
日本脳科学雑誌
PubMed
クロス
グーグル奨学生
テリオーJ.
パスコールT.A.
ルシエF.Z.
ティソ C.
シャムーン M.
ベズギン G.
セルバエス S.
ベネデ A.L.
アシュトン N.J.
カリカリカリ T.K.
他。
PETベースのBraak病期分類を用いたアルツハイマー病のバイオマーカーモデリング。
Nat. Aging. 2022; 2: 526-535
https://doi.org/10.1038/s43587-022-00204-0
論文で見る
スコープス (33)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
サロウェイ S.
スパーリングR.
ギルマンS.
フォックス N.C.
ブレノウ K.
ラスキント M.
サバグ M.
ホーニグ L.S.
ドゥディ R．
ヴァン・ダイクC.H.
他
軽度から中等度のアルツハイマー病におけるバピヌズマブの第2相多重投与試験。
Neurology. 2009; 73: 2061-2070
https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3181c67808
論文で見る
スコープス (625)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
タリオP.N.
ロペラ F.
ラングバウムJ.B.
トーマス・R.G.
ヘンドリックス S.
シュナイダー L.S.
リオス・ロメネッツ S．
ジラルド M.
アコスタ N.
トボンC.
他
アルツハイマー病予防イニシアチブ常染色体優性アルツハイマー病試験： 常染色体優性アルツハイマー病の治療における有効性と安全性を評価するための、前臨床PSEN1 E280A変異保有者を対象としたクレネスマブ対プラセボの試験（プラセボを投与した非保有者コホートを含む）。
Alzheimers Dement. 2018; 4: 150-160
https://doi.org/10.1016/j.trci.2018.02.002
論文で見る
スコープス（88）
Crossref
グーグル奨学生
サロウェイ S.
ファーローM.
マクデイドE.
クリフォード D.B.
ワン G.
リブレ-ゲラJ.J.
ヒッチコック J.M.
ミルズ S.L.
サンタクルス A.M.
アシェンブレナーA.J.
他
優性遺伝性アルツハイマー病におけるgantenerumabまたはsolanezumabの臨床試験。
Nat. Med. 2021; 27: 1187-1196
https://doi.org/10.1038/s41591-021-01369-8
論文で見る
スコープス (149)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
ベイトマン R．
スミス J.
ドノヒューM.
デルマー P.
グルエンドル E.
ボアダ M.
ルッテン＝ジェイコブス L.
レーン C.
カミングス J.
フォントゥーラ P.
他。
Gantenerumab の皮下投与に関する2つの第Ⅲ相試験の有効性結果。
in： 早期アルツハイマー病。2023
論文で見る
Google Scholar
スタッファローニ A.M.
クインタナM.
ヴェンデルベルガー B.
ホイヤーH.W.
ラッセル L.L.
コビゴ Y．
ウルフ A．
ゴー・S.Y.M.
ペトルチェッリ L．
ジェンドロン T.F.
他
家族性前頭側頭型認知症における臨床的変化とバイオマーカー変化の時間的順序。
Nat. Med. 2022; 28: 2194-2206
https://doi.org/10.1038/s41591-022-01942-9
論文で見る
スコープス (16)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
タナーJ.A.
イアカリーノL.
エドワーズL.
アスケンB.M.
ゴルノ-テンピーニM.L.
クレイマー J.H.
ファム J.
ペリー D.C.
ポッシン K．
マルペッティM.
他
早期および後期アルツハイマー病における認知機能のアミロイド、タウおよび代謝PET相関。
Brain. 2022; 145: 4489-4505
https://doi.org/10.1093/brain/awac229
論文で見る
スコープス (7)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
コフランG.T.
ベトサウザーT.J.
ボイルR.
コジック R.L.
クリンガー H.M.
チブニックL.B.
ジョナイティス E.M.
ヤウ W.Y.W.
ヴェンツェル A.
クリスチャンB.T.
他
閉経年齢とホルモン療法使用とタウおよびβアミロイド陽電子放射断層撮影との関連。
JAMA Neurol. 2023; 80: 462-473
https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2023.0455
論文で見る
スコパス (7)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
イェン Y.
ワン X.
チャプト D.
シン M.K.
Koh Y.
Gan L.
Pieper A.A.
ウー J.A.A.
カン D.E.
X-連鎖性ユビキチン特異的ペプチダーゼ11は女性のタウオパチー脆弱性を増加させる。
Cell. 2022; 185: 3913-3930.e19
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.002
論文で見る
スコパス (25)
PubMed
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ポンテコルボ M.J.
デバスM.D.
ケネディ I.
ナビツキーM.
ルー M.
ガランテ N．
サロウェイ S．
ドレイスワミ P.M.
ソーテカル S.
アローラA.K.
他。
正常老化、軽度認知障害、アルツハイマー病認知症におけるフロルタウシピル（18F）の多施設縦断的研究。
Brain. 2019; 142: 1723-1735
https://doi.org/10.1093/brain/awz090
論文で見る
スコープス (122)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
パルムクヴィスト S.
ジャネリゼS.
キロスY.T.
Zetterberg H.
ロペラ F.
ストムルード E．
スー Y.
チェン Y.
セラーノ G.E.
Leuzy A.
他
アルツハイマー病と他の神経変性疾患との血漿中phospho-tau217の鑑別精度。
JAMA. 2020; 324: 772-781
https://doi.org/10.1001/jama.2020.12134
論文で見る
スコープス (479)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
ティッセン E.H.
ラ・ジョワR.
ストロームA.
フォンセカ C.
イアカリーノL.
ウルフ A.
スピナ S．
アレン I.E.
コビゴ Y．
ホイヤーH.
ほか
アルツハイマー病と前頭側頭葉変性症のバイオマーカーとしての血漿リン酸化タウ217とリン酸化タウ181：レトロスペクティブ診断性能研究。
Lancet Neurol. 2021; 20: 739-752
https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00214-3
論文で見る
スコープス (159)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ポンテコルボ M.J.
Lu M.
バーナム S.C.
シェイド A.E.
デージ J.L.
シュチェルビニンS.
コリンズ E.C.
シムズ J.R.
Mintun M.A.
早期症候性アルツハイマー病におけるドナネマブ治療と探索的血漿バイオマーカーとの関連： TRAILBLAZER-ALZランダム化臨床試験の二次解析。
JAMA Neurol. 2022; 79: 1250-1259
https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2022.3392
論文で見る
スコープス (31)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
バルテレミーN.R.
リー・Y.
ジョセフ-マチュランN.
ゴードン・B.A.
ハッセンスタブJ.
ベンジンガー T.L.S.
バックルズ V.
フェイガン A.M.
ペリン R.J.
ゴートA.M.
他
可溶性リン酸化タウのシグネチャーが、タウ、アミロイド、そして優性遺伝性アルツハイマー病の病期の進化を結びつけている。
Nat. Med. 2020; 26: 398-407
https://doi.org/10.1038/s41591-020-0781-z
論文で見る
スコープス (277)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
堀江紘一
サルバドーG.
バルテレミーN.R.
ジャネリゼ S.
Li Y.
He Y.
サエフ B.
チェン・C.D.
Jiang H.
Strandberg O.
et al.
CSF MTBR-tau243はアルツハイマー病におけるタウ絡み病態の特異的バイオマーカーである。
Nat. Med. 2023; 29: 1954-1963
https://doi.org/10.1038/s41591-023-02443-z
論文で見る
スコープス (4)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ハンソンO.
神経変性疾患のバイオマーカー
Nat. Med. 2021; 27: 954-963
https://doi.org/10.1038/s41591-021-01382-x
論文で見る
スコープス(276)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
ミラー T.M.
クドコビッチ M.E.
ゲンゲA.
ショウ P.J.
祖父江 悟
ブセッリ R.C.
キオ A．
ヴァン・ダム P.
ルドルフ A.C.
グラスJ.D.
他
SOD1 ALSに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドTofersenの試験。
N. Engl. J. Med. 2022; 387: 1099-1110
https://doi.org/10.1056/NEJMoa2204705
論文で見る
スコープス (106)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
カミングス J.
リーG.
ナヘドP.
カンバー・M.E.Z.N.
Zhong K.
フォンセカ J.
タグバ K.
アルツハイマー病治療薬開発パイプライン：2022年。
Alzheimers Dement. 2022; 8e12295
https://doi.org/10.1002/trc2.12295
記事で見る
スコープス (178)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
サムドラ N.
レイン・ドノバンC.
バンデブリードL.
ボクサー A.L.
神経変性疾患におけるタウ病態：疾患メカニズムと治療法。
J. Clin. Invest. 2023; 133e168553
https://doi.org/10.1172/JCI168553
記事で見る
スコープス (0)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
ゴードン B.A.
ブレイジー T.M.
クリステンセンJ.
ディンサー A.
フローレス S.
キーフ S.
チェン C.
スー Y．
マクデイド E.M.
Wang G．
他。
常染色体優性アルツハイマー病におけるタウPET：認知、痴呆および他のバイオマーカーとの関係。
Brain. 2019; 142: 1063-1076
https://doi.org/10.1093/brain/awz019
論文で見る
スコープス（104）
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ラ・ジョワR.
ビサニ A.V.
ベイカー S.L.
ブラウン J.A.
ブーラコバ V.
チャ J．
チャウダリー K.
エドワーズ L.
イアカリノ L.
ジャナビ M.
他。
アルツハイマー病における前向き縦断的萎縮は、ベースラインのタウPETの強度およびトポグラフィーと相関する。
Sci. Transl. Med. 2020; 12eaau5732
https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aau5732
論文で見る
スコープス (269)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
チャン C.W.
シャオ E.
Mucke L.
タウ： 多様な脳障害のイネイブラーであり、急速に進化する治療戦略の標的。
サイエンス。2021; 371eabb8255
https://doi.org/10.1126/science.abb8255
記事で見る
スコープス (96)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
ブライト J.
フサイン S.
ダン V.
ライト S.
クーパー B.
ビョン T.
ラモス C.
シン A.
パリー G.
スタリアーノ N.
グリスウォルド・プレナーI.
ヒト分泌タウはアミロイドβ産生を増加させる。
Neurobiol. Aging. 2015; 36: 693-709
https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2014.09.007
論文で見る
スコープス (174)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
アヤロンG.
リー S.H.
アドルフソンO.
フー・アトキンス C.
アトワル J.K.
ブレンドストラップ M.
ブーラー H.
ブラボー J.
ブレンザ R.
ブルンスタインF.
et al.
抗体セモリネマブはトランスジェニックマウスモデルにおいてタウ病態を軽減し、アルツハイマー病患者のタウに関与する。
Sci. Transl. Med. 2021; 13eabb2639
https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb2639
論文で見る
スコープス (32)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
ツァイ R.M.
ミラーZ.
ケストラーM.
ロハスJ.C.
リュベンコフ P.A.
ローゼン H.J.
ラビノビッチG.D.
フェーガン A.M.
コビゴ Y.
ブラウンJ.A.
他
アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、皮質基底症候群患者における微小管安定剤TPI-287の複数回上行投与に対する反応： 無作為臨床試験。
JAMA Neurol. 2020; 77: 215-224
https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2019.3812
論文で見る
スコープス (66)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ダムT.
ボクサーA.L.
ゴルベL.I.
ヘグリンガーG.U.
モリス・H.R.
リトヴァン I.
ラング A.E.
コーボル J.C.
アイバ I.
グルンドマンM.
他
進行性核上性麻痺における抗タウモノクローナル抗体ゴスラネマブの安全性と有効性：第2相無作為化プラセボ対照試験。
Nat. Med. 2021; 27: 1451-1457
https://doi.org/10.1038/s41591-021-01455-x
論文で見る
スコープス (43)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
テング E.
マンサー P.T.
ピックソーンK.
ブルンスタイン F.
ブレンドストラップ M.
サナブリア・ボホルケス S.
ワイルドスミス K.R.
トート B．
ドルトン M．
ラマクリシュナンV.
他
前駆期から軽度のアルツハイマー病患者におけるセモリネマブの安全性と有効性： 無作為臨床試験。
JAMA Neurol. 2022; 79: 758-767
https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2022.1375
論文で見る
スコープス(34)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ノヴァク P．
コヴァチェフB.
カティナ S.
シュミットR.
シェルテンス P.
コンツェコバ E.
ロペル S.
フィアロバ L.
クランバーガー M.
パウレンカ・イワノヴォヴァN.
他
ADAMANT：アルツハイマー病における病的タウに対する活性免疫療法AADvac1のプラセボ対照無作為化第2相試験。
Nat. Aging. 2021; 1: 521-534
論文で見る
PubMed
クロスフィルム
グーグル奨学生
Ji C.
シグルドソンE.M.
タウ免疫療法の臨床試験の現状。
Drugs. 2021; 81: 1135-1152
https://doi.org/10.1007/s40265-021-01546-6
記事で見る
スコープス (28)
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
マンメリーC.J.
ボルイェッソン-ハンソンA.
ブラックバーンD.J.
ヴィヴァーバーグ E.G.B.
デデインP.P.
ドゥシャルム S.
ヨンソン M.
シュナイダー A.
リンネ J.O.
ルドルフA.C.
他
軽度アルツハイマー病におけるタウ標的アンチセンスオリゴヌクレオチドMAPT(Rx)：第1b相無作為化プラセボ対照試験。
Nat. Med. 2023; 29: 1437-1447
https://doi.org/10.1038/s41591-023-02326-3
論文で見る
スコープス (21)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
アルツフォーラム
凝集タウに最初のヒット： アンチセンス・オリゴヌクレオチドがタウの凝集を低下させる。
2023
記事で見る
Google Scholar
ネルソン P.T.
ブレーンC.
フラナガン M.E.
アブナー E.L.
アグラワル S.
アテムズ J．
カステラーニ R.J.
コラーダ M.M.
サイコウスキー M.D.
ディ J．
他
アルツハイマー病の神経病理学的変化のスペクトルにおけるLATE神経病理学的変化の頻度：13のコミュニティベースまたは集団ベースの剖検コホートからの統合データ。
Acta Neuropathol. 2022; 144: 27-44
https://doi.org/10.1007/s00401-022-02444-1
論文で見る
スコープス (35)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ジョセフス K.A.
マーティンP.R.
ワイガンド S.D.
トサクルウォン N.
Buciuc M.
マレー M.E.
ペトルチェッリ L．
センジェムM.L.
スピカラA.J.
ノップマンD.S.
他
アルツハイマー病と原発性加齢性タウオパチーにおける脳萎縮促進へのタンパク質の寄与。
Brain. 2020; 143: 3463-3476
https://doi.org/10.1093/brain/awaa299
論文で見る
パブコメ
クロス
グーグル奨学生
パルムクヴィスト S.
ロッシ M.
ホールS.
クアダルティ C.
マトソン-カールグレンN.
デラヴァッレ S.
タイドマン P.
ペレイラ J.B.
ニルソン M.H.
マンマナ A.
他
臨床的に障害のない人におけるレビー小体病理の認知への影響。
Nat. Med. 2023; 29: 1971-1978
https://doi.org/10.1038/s41591-023-02450-0
論文で見る
スコープス (1)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
クアダルティ C.
パルムクヴィストS.
ホールS.
ロッシ M.
マンマナ A.
ジャネリゼ S.
デラヴァレ S.
マトソン＝カールグレン N.
バイアールディ S.
ストムルードE.
他。
認知障害者におけるレビー小体病理の臨床的影響。
Nat. Med. 2023; 29: 1964-1970
https://doi.org/10.1038/s41591-023-02449-7
論文で見る
スコープス (1)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ウィルソン3世、D.M.
クックソン M.R.
ヴァン・デン・ボッシュL.
ゼッターバーグH.
ホルツマン D.M.
Dewachter I.
神経変性疾患の特徴
細胞。2023; 186: 693-714
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.032
論文で見る
スコープス (54)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ジャバリ E.
古賀慎一郎
バレンティーノR.R.
レイノルズ R.H.
フェラーリ R.
タン M.M.X.
ロウ J.B.
ダルガード C.L.
ショルツ S.W.
ディクソンD.W.
他
進行性核上性麻痺における生存の遺伝的決定因子：ゲノムワイド関連研究。
Lancet Neurol. 2021; 20: 107-116
https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30394-X
論文で見る
スコープス (41)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
チャンZ.Y.
ハリシャンドラ D.S.
Wang R.
Ghaisas S.
ザオ J.Y.
マクモニーグル T.P.
Zhu G.
ラクアルタ K.D.
ソン J.
Trojanowski J.Q.
他
TRIM11はタウオパチーから保護し、アルツハイマー病では発現低下する。
サイエンス 2023; 381eadd6696
https://doi.org/10.1126/science.add6696
論文で見る
スコープス (3)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
ブールデンM.
マルティン-セグラA.
スクリボ A.
ロドリゲス-ナバロJ.A.
カウシク S.
タセット I.
ディアス A.
ストーム N.J.
シン・Q.
ジュスト Y.R.
ほか
シャペロンを介したオートファジーは、神経細胞の準安定プロテオームの崩壊を防ぐ。
Cell. 2021; 184: 2696-2714.e25
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.048
論文で見る
スコープス (114)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
キム J.
デ・ハロ M.
アルラマヒ I.
ガライコエチア L.L.
Jeong H.H.
ソン J.Y.
タドロス B.
リュー Z.
ボタス・J.
ゾグビ H.Y.
進化的に保存されたタウの制御因子が、新たな治療法の標的を特定。
Neuron. 2023; 111: 824-838.e7
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.12.012
論文で見る
スコパス(3)
PubMed
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ゲレロA.
デ・ストルーパーB.
アランチビア-カルカモI.L.
炎症とアルツハイマー病の交差点における細胞老化。
Trends Neurosci. 2021; 44: 714-727
https://doi.org/10.1016/j.tins.2021.06.007
論文で見る
スコープス (77)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
メータ P.R.
ブラウン A.L.
ウォード M.E.
フラッタ P.
クリプティック・エクソンの時代：ALS-FTDへの影響。
Mol. Neurodegener. 2023; 18: 16
https://doi.org/10.1186/s13024-023-00608-5
論文で見る
スコープス (3)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
キーティング S.S.
サン・ジルR.
スワンソン M.E.V.
スコッター E.L.
ウォーカー A.K.
TDP-43病理学： 有害な集合から治療的除去まで。
Prog. Neurobiol. 2022; 211102229
https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2022.102229
論文で見る
スコープス(22)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
フン S.T.
リナレスG.R.
チャン W.H.
Eoh Y.
クリシュナン G.
メンドンカ S.
ホン S.
Shi Y.
サンタナ M.
クエスC.
et al.
PIKFYVE阻害は多様なALSモデルにおいて病態を緩和する。
Cell. 2023; 186: 786-802.e28
https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.01.005
論文で見る
スコープス (12)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ボウルズ K.R.
シルバ M.C.
ホイットニー K.
ベルトゥッチ T.
ベルリンド J.E.
ライ J.D.
ガルザ J.C.
ボールズ N.C.
マハリ S.
ストラング K.H.
他
MAPT変異大脳オルガノイドではELAVL4、スプライシング、グルタミン酸作動性機能障害がニューロンの欠損に先行する。
Cell. 2021; 184: 4547-4563.e17
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.003
論文で見る
スコパス (53)
パブコメ
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ヴァン・ディアリンV.M.
スレイマンP.M.A.
マルティネス-ラージM.
チェン・プロトキンA.
ワン・L.S.
グラフ-ラドフォードN.R.
ディクソン D.W.
ラーデメーカーズR.
ボーヴ B.F.
グロスマンM.
他
7p21の共通変異はTDP-43封入体を伴う前頭側頭葉変性症と関連している。
Nat. Genet. 2010; 42: 234-239
https://doi.org/10.1038/ng.536
論文で見る
論文リスト(406)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ノイマン M.
ペルニールJ.
チャン S.
ヴァン・デン・ブルック M.
ナイガード H.
ヒュン・G.Y.R.
ワイナンツ S.
ヒーマン B.
ラーデメーカーズ R.
マッケンジー I.R.A.
辺縁優位型加齢性TDP-43蛋白症（LATE-NC）は、豊富なTMEM106B病理と関連している。
Acta Neuropathol. 2023; 146: 163-166
https://doi.org/10.1007/s00401-023-02580-2
論文で見る
スコープス (1)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
アルボレダ-ベラスケスJ.F.
ロペラ F.
オヘア M.
デルガド-ティラドS.
マリノ C.
Chmielewska N.
サエズ-トレス K.L.
アマルナニ D.
シュルツ A.P.
スパーリングR.A.
他
APOE3クライストチャーチホモ接合体における常染色体優性アルツハイマー病抵抗性：症例報告。
Nat. Med. 2019; 25: 1680-1683
https://doi.org/10.1038/s41591-019-0611-3
論文で見る
スコープス (245)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ロペラ F．
マリノ C.
チャンドラハス A.S.
オヘア M.
ビラルバ・モレノ N.D.
アギヨン D.
バエナ A.
サンチェス J.S.
ビラ＝カステラール C．
ラミレス・ゴメスL.
他
Reelin-COLBOSヘテロ接合体男性における常染色体優性アルツハイマー病への回復力。
Nat. Med. 2023; 29: 1243-1252
https://doi.org/10.1038/s41591-023-02318-3
論文で見る
スコープス (11)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ワッサーC.R.
ヘルツJ.
リーリン： 神経発達のアーキテクトであり、興奮性シナプスの恒常性制御因子。
J. Biol. Chem. 2017; 292: 1330-1338
https://doi.org/10.1074/jbc.R116.766782
論文で見る
スコープス (70)
PubMed
概要
全文
全文PDF
グーグル奨学生
ウッドコックJ.
LaVange L.M.
複数の治療法、複数の疾患、あるいはその両方を研究するためのマスタープロトコル。
N. Engl. J. Med. 2017; 377: 62-70
https://doi.org/10.1056/NEJMra1510062
論文で見る
スコープス (580)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ヌール N.M.
ラブ S.B.
アイザックT.
カプラン R.
パルマー M.K.B.
サイデス M.R.
多群多段階（MAMS）適応プラットフォームアプローチの採用：後期無作為化臨床試験の試験登録レビュー。
BMJ Open。2022; 12e055615
https://doi.org/10.1136/bmjopen-2021-055615
論文で見る
スコープス(5)
クロスリファレンス
グーグル奨学生
パガノーニ S.
ベリーJ.D.
クインタナ M.
マックリン E.
サヴィル B.R.
デトリー M.A.
チェイス M．
シャーマン A.V.
ユー H．
ドレイク K．
et al.
Adaptive Platform Trials to Transform Amyotrophic Lateral Sclerosis Therapy Development.
Ann. Neurol. 2022; 91: 165-175
https://doi.org/10.1002/ana.26285
論文で見る
スコープス (29)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ハイマンD.M.
ピハ-ポールS.A.
ウォン H.
ロドン J.
サウラ C.
シャピロ G.I.
ジュリック D．
クイン D.I.
モレノ V．
ドガー B．
他。
HER2およびHER3変異癌患者におけるHERキナーゼ阻害。
Nature. 2018; 554: 189-194
https://doi.org/10.1038/nature25475
論文で見る
スコープス（501）
PubMed
クロス
グーグル奨学生
Shi Y.
Zhang W.
ヤン Y.
Murzin A.G.
ファルコン B.
コテチャ A.
ファン・ビアス M.
タルタニ A.
亀谷 F.
ガリンガーH.J.
他
タウオパチーの構造に基づく分類。
Nature. 2021; 598: 359-363
https://doi.org/10.1038/s41586-021-03911-7
論文で見る
スコープス (258)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
ベイトマン R.J.
ベンジンガーT.L.
ベリー S.
クリフォード D.B.
ダガン C.
フェイガン A.M.
ファニング K.
ファーロー M.R.
ハッセンスタブ J.
マクデイド E.M.
他
DIAN-TU次世代アルツハイマー病予防試験： 適応デザインと疾患進行モデル。
Alzheimers Dement. 2017; 13: 8-19
https://doi.org/10.1016/j.jalz.2016.07.005
記事で見る
スコープス (200)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
バークネス T．
カリージョ M.C.
スパーリングR.
ピーターセン R.
アイゼン P.
フロノイ C．
スナイダー H．
ラマン R．
グリル J.D.
ADRDにおける臨床試験の進歩のための方法とプロトコルに関する研究所（IMPACT-AD）： 新しい臨床試験トレーニングプログラム。
J. Prev. Alzheimers Dis. 2021; 8: 286-291
https://doi.org/10.14283/jpad.2021.12
論文で見る
スコープス (4)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
論文情報
出版履歴
オンライン公開 2023年10月16日
識別
DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.09.023

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© 2023 カリフォルニア大学サンフランシスコ校。発行：エルゼビア社
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