先天性母斑・再発性母斑 — 病理診断メモ

疾患概要

先天性色素性母斑（Congenital Melanocytic Nevus; CMN）は生後2年以内に出現するメラノサイト系母斑で、巨大型（≥20 cm）は生涯を通じて悪性黒色腫発生リスクが5〜10%と推定される。CMN内に生じる「増殖性結節（Proliferative Nodule; PN）」は組織学的にmelanoma様を呈して誤診されやすい最大のピットフォールである。一方、母斑の不完全切除後に瘢痕上に生じる「再発性母斑（Recurrent Nevus）」は、かつてpseudomelanoma（Kornberg & Ackerman 1975）と呼ばれたが現在この用語は非推奨であり、junctional melanocytic hyperplasiaとしての理解が重要である。

診断アルゴリズム

先天性母斑（CMN）の診断

1. HE標本で確認すること

   1. 低倍：真皮深層・皮下への連続性、perineural/perivascular成長パターン

   2. 中倍：真皮内の母斑細胞の散在性分布、付属器周囲浸潤

   3. 高倍：細胞形態（小型〜中型、均一性）、核分裂像の有無

   4. 結節性病変（PN）があれば → CMN vs PN vs Melanoma の鑑別へ
      

2. CMN内に結節を認めた場合の一次IHCパネル

   1. HMB-45（小児ではPN/Melanoma両方陽性の可能性）

   2. p16（小児ではPN/Melanoma両方陽性の可能性）

   3. Ki-67（異型PN：高値、通常PN：低値）

   4. H3K27me3（Melanoma：消失、PN：保持）

   5. PRAME（巨大型CMN：陽性、PN：陰性、Melanoma：陽性が多い）
      

3. 追加IHCのロジック

   1. H3K27me3消失 → Melanoma強く示唆

   2. PRAME陰性 + H3K27me3保持 → PN支持

   3. Ki-67高値（>10%）+ 高有糸分裂 + 潰瘍形成 → Melanoma考慮
      

4. 分子検査のタイミングと適応

   1. CGH/染色体マイクロアレイ：全染色体数的異常 → PN支持；部分的異常（6p25増幅） → Melanoma

   2. FISH 4 probe：小児CMN内病変の鑑別には限界あり（Vergier 2016）

   3. NRAS変異：巨大型CMN/PNで高頻度（BRAF変異は少ない）

再発性母斑（Recurrent Nevus）の診断

1. 臨床情報を必ず確認

   1. 先行する切除（特にshave切除、部分切除、レーザー治療）の既往が必須

   2. 瘢痕上の色素再沈着として出現（通常数週〜数ヶ月以内）
      

2. HE標本で確認すること

   1. 低倍：瘢痕の存在、真皮内の残存母斑細胞の確認

   2. 中倍：瘢痕の表皮直下にjunctional melanocytic hyperplasia

   3. 高倍：表皮内の非典型的メラノサイト、pagetoid spread
      

3. 鑑別の決め手（重要な組織所見）

   1. 瘢痕内側（辺縁を越えない）に限局したjunctional成分

   2. 真皮成分（瘢痕下の元の母斑）はmaturation patternを保持

   3. Ki-67 < 5%（melanoma in situは高値）

病理組織像

先天性母斑（CMN）

肉眼所見

• 生後から存在する色素斑；褐色〜黒褐色、表面は平坦〜乳頭状

• 多毛（hypertrichosis）を伴うことが多い

• サイズ分類（WHO 2023）：小型 <1.5 cm、中型 1.5–19.9 cm、大型 ≥20 cm

低倍所見（×40〜×100）

• 真皮表皮接合部から真皮全層・皮下脂肪層への広汎な母斑細胞の浸潤

• 表皮変化は軽微（後天性母斑と対照的）

• 神経束周囲（perineural）・血管周囲（perivascular）・立毛筋・毛包周囲に沿った特徴的配置

中倍所見（×200）

• 真皮上層：nest形成、胞巣様配列

• 真皮下層：単一細胞として散在、紡錘形化

• 付属器周囲：Grenz zoneを越えた浸潤

高倍所見（×400）

• 細胞：小型〜中型のメラノサイト；均一な丸核、小核小体

• 核分裂像：通常きわめて少ない（ある場合は要注意）

• メラニン色素量：様々

Proliferative Nodule; PN

低倍所見

• CMN背景内の明確な結節性増殖

• 境界は比較的明瞭（膨張性）

• 多発することもある（乳幼児期）

中倍所見

Herron 2004による病理パターン分類： - 類上皮細胞型（最多）：豊富な胞体をもつ類上皮細胞の増殖 - 小型円形青色細胞型：小型濃染核、高い核分裂数（最もmelanoma様） - 神経堤様型：紡錘形細胞 - 青色母斑様型：色素性紡錘形細胞 - 未分化紡錘形細胞型

高倍所見（PNとMelanomaの鑑別ポイント）

$$
\begin{array}{|l|l|l|l|} \hline \text{所見} & \text{良性PN} & \text{異型PN} & \text{Melanoma} \\ \hline \text{境界} & \text{不明瞭〜明瞭} & \textbf{明瞭・鋭い} & \text{不規則} \\ \hline \text{核分裂} & \text{低値（<2/mm）} & \text{中等度} & \textbf{高値（>12/mm）} \\ \hline \text{表皮侵食} & \text{なし} & \text{あり} & \text{あり} \\ \hline \text{核多形性} & \text{軽微} & \text{中等度} & \text{高度} \\ \hline \text{潰瘍} & \text{なし} & \text{なし〜まれ} & \text{あり} \\ \hline \text{多発性} & \text{多い} & \text{単発〜多発} & \text{通常単発} \\ \hline \end{array}
$$

再発性母斑（Recurrent Nevus）

低倍所見（×40〜×100）

• 真皮内に瘢痕組織（コラーゲン増生・膠原線維の垂直配列）

• 瘢痕表層の表皮直下に限局したjunctional melanocytic hyperplasia

• 瘢痕深層に残存する元の母斑細胞（通常は成熟パターン維持）

中倍所見（×200）

• 表皮内でのメラノサイトのlentiginous増殖

• Pagetoid spreadが見られることも

• 瘢痕の辺縁を越えて側方に広がらない（重要な良性所見）

高倍所見（×400）

• 表皮内メラノサイトの多様性（大型・小型混在）

• 核の軽度非典型性

• 真皮のメラノサイト：均一・成熟、核分裂なし〜きわめて少ない

Fox 2011による組織学的4型分類

1. Type 1（Junctional型）：最多、lentiginous/pagetoid junctional hyperplasia

2. Type 2（複合型）：junctional + dermal component

3. Type 3（真皮内型）：残存dermal componentのみ

4. Type 4（異型型）：顕著な非典型性（melanoma除外が必要）

鑑別診断テーブル

$$
\begin{array}{|l|l|l|} \hline \text{疾患} & \text{鑑別に使うHE所見} & \text{決め手のIHC/分子} \\ \hline \textbf{先天性母斑（CMN）} & \text{perineural growth・付属器浸潤・深在性} & \text{なし（臨床+組織）} \\ \hline \textbf{後天性母斑} & \text{表層限局・perineural growthなし} & \text{NRAS/BRAFパターンの違い} \\ \hline \textbf{増殖性結節（PN）} & \text{多発・全染色体数的異常} & \text{H3K27me3保持・PRAME陰性} \\ \hline \textbf{巨大型CMN内Melanoma} & \text{高有糸分裂（>12/mm）・潰瘍} & \text{H3K27me3消失・6p25異常} \\ \hline \textbf{再発性母斑} & \text{瘢痕内限局・真皮成熟パターン} & \text{Ki-67低値（<5\%）} \\ \hline \textbf{Melanoma in situ（瘢痕部）} & \text{瘢痕辺縁を越えて拡大} & \text{Ki-67高値・PRAME陽性} \\ \hline \textbf{再発性Spitz母斑} & \text{結節状〜pagetoid・4パターン} & \text{CGH（Spitz型異常）・Ki-67低値} \\ \hline \end{array}
$$

免疫染色

CMN内PN vs Melanoma 推奨一次パネル

$$
\begin{array}{|l|l|l|l|} \hline \text{マーカー} & \text{PN} & \text{Melanoma} & \text{コメント} \\ \hline \textbf{H3K27me3} & \textbf{保持} & \textbf{消失（4/5例）} & \textbf{最重要補助マーカー} \\ \hline \textbf{PRAME} & \textbf{陰性} & \textbf{陽性が多い} & \textbf{CMN自体は陽性のため解釈注意} \\ \hline \text{HMB-45} & \text{均一陽性} & \text{均一陽性（小児）/不均一（成人）} & \text{小児では鑑別不能} \\ \hline \text{p16} & \text{陽性} & \text{陽性（小児）/陰性（成人）} & \text{成人Melanomaでは有用} \\ \hline \text{Ki-67} & \text{低値} & \text{高値} & \text{重要マーカー} \\ \hline \text{c-kit（CD117）} & \text{高発現（97\%）} & \text{—} & \text{PNの認識に有用} \\ \hline \end{array}
$$

再発性母斑 推奨パネル

$$
\begin{array}{|l|l|l|l|} \hline \text{マーカー} & \text{再発性母斑} & \text{Melanoma in situ} & \text{コメント} \\ \hline \textbf{Ki-67} & \textbf{<5\%} & \textbf{高値（>10-20\%）} & \textbf{最重要鑑別マーカー} \\ \hline \text{MART-1/Melan-A} & \text{陽性} & \text{陽性} & \text{鑑別不能} \\ \hline \text{HMB-45} & \text{表皮側強い/真皮弱} & \text{びまん性強陽性} & \text{参考程度} \\ \hline \end{array}
$$

追加マーカーの選択ロジック

• H3K27me3 消失 → Melanoma 強く支持（感度80%・特異度100%：Busam 2017）

• PRAME 陰性 + H3K27me3 保持 → PN 支持（PRAME はCMN自体が陽性のため解釈注意）

• Ki-67 > 10% → Melanoma 考慮（PNは低い）

• IHC単独での確定診断には限界 → 分子検査を推奨

分子病理・遺伝子異常

CMN

• NRAS変異：巨大型CMNの70〜80%（後天性母斑より高頻度）

• BRAF変異：小型CMNで多い

• 神経皮膚メラノサイトーシス（NCM）：脳軟膜のメラノサイト異常増殖；巨大型の5〜10%；MRI（T1高信号）で診断

Proliferative Nodule (PN) のゲノム特性（Bastian 2002）

• 全染色体数的異常（whole chromosomal numerical aberrations）：多くのPNで検出

• これは紡錘体チェックポイント異常による結果と解釈

• 部分的染色体異常（特に6p25増幅）→ Melanoma を強く示唆

• FISH 4 probe（Melanoma用）：小児CMN内病変には限界あり（Vergier 2016）

染色体異常によるPN vs Melanoma 鑑別（Yélamos 2015）

• PN：全染色体数的異常のみ（partial aberration まれ）

• 致死的Melanoma：6p25 copy number 高度増幅 + その他partial aberration

Melanoma arising in CMN

• 小児発症：NRAS変異多い、BRAF変異少ない

• 成人発症：BRAF V600E変異、6p25（RREB1）増幅

診断上のピットフォール

1. PN を Melanoma と誤診 
   小型円形青色細胞型PNは高有糸分裂で最も危険。
   解決：H3K27me3 IHC + 染色体マイクロアレイ（全数的異常 = PN）。
   小児CMN内病変は基本的にPNが圧倒的多数という臨床文脈の重要性を忘れない。

2. 再発性母斑を Melanoma in situ と誤診
   pagetoid spread + 非典型メラノサイト → Melanoma in situと誤診。
   解決：臨床情報（先行切除の既往）を必ず確認; 瘢痕内限局性; Ki-67 低値。
   病理依頼書に「先行切除あり」と記載されていない場合は臨床に確認。

3. 再発性母斑の評価に十分な臨床情報がない場合
   先行切除の証拠（瘢痕）がHE上見えなければ診断困難
   Vilain 2016：「先行手術の病歴なしでは再発性母斑の診断は暫定的」

4. 再発性 Spitz 母斑の Melanoma 誤診
   nodular patternは浸潤性melanoma様 → CGH で Spitz 型染色体異常（17p/11p等）確認。
   Ki-67 は低値（真のmelanoma除く）。

5. FISH 4 probe の過信（小児CMN内病変）
   成人melanoma判定用FISH は小児CMN/PNには適用困難。
   代わりにCGH/染色体マイクロアレイを推奨。

6. 巨大型CMN 内のPNが先天性か後天性か
   出生時から存在するPNは先天性PNとして管理
   後発PNは悪性化の可能性を考慮し、外科的評価 ± 分子検査を検討。
   

参考文献

1. Kornberg R, Ackerman AB. Pseudomelanoma: recurrent melanocytic nevus following partial surgical removal. Arch Dermatol. 1975;111(12):1588-90. PMID: 1200664

2. Bastian BC, Xiong J, Frieden IJ, et al. Genetic changes in neoplasms arising in congenital melanocytic nevi: differences between nodular proliferations and melanomas. Am J Pathol. 2002;161(4):1163-9. PMID: 12368190

3. Harvell JD, Bastian BC, LeBoit PE. Persistent (recurrent) Spitz nevi: a histopathologic, immunohistochemical, and molecular pathologic study of 22 cases. Am J Surg Pathol. 2002;26(5):654-61. PMID: 11979096

4. Herron MD, Vanderhooft SL, Smock K, et al. Proliferative nodules in congenital melanocytic nevi: a clinicopathologic and immunohistochemical analysis. Am J Surg Pathol. 2004;28(8):1017-25. PMID: 15252307

5. Fox JC, Reed JA, Shea CR. The recurrent nevus phenomenon: a history of challenge, controversy, and discovery. Arch Pathol Lab Med. 2011;135(7):842-6. PMID: 21732772

6. Phadke PA, Rakheja D, Le LP, et al. Proliferative nodules arising within congenital melanocytic nevi: a histologic, immunohistochemical, and molecular analyses of 43 cases. Am J Surg Pathol. 2011;35(5):656-69. PMID: 21436676

7. Viana ACL, Gontijo B, Bittencourt FV. Giant congenital melanocytic nevus. An Bras Dermatol. 2013;88(6):863-78. PMID: 24474093

8. Yélamos O, Arva NC, Obregon R, et al. A comparative study of proliferative nodules and lethal melanomas in congenital nevi from children. Am J Surg Pathol. 2015;39(3):405-15. PMID: 25517953

9. Vilain RE, McCarthy SW, Scolyer RA. The regenerating naevus. Pathology. 2016;48(2):108-12. PMID: 27020383

10. Vergier B, Laharanne E, Prochazkova-Carlotti M, et al. Proliferative Nodules vs Melanoma Arising in Giant Congenital Melanocytic Nevi During Childhood. JAMA Dermatol. 2016;152(10):1147-51. PMID: 27486690

11. Busam KJ, Shah KN, Gerami P, et al. Reduced H3K27me3 Expression Is Common in Nodular Melanomas of Childhood Associated With Congenital Melanocytic Nevi But Not in Proliferative Nodules. Am J Surg Pathol. 2017;41(3):396-404. PMID: 27849631

12. Gill P, Prieto VG, Austin MT, et al. Diagnostic utility of PRAME in distinguishing proliferative nodules from melanoma in giant congenital melanocytic nevi. J Cutan Pathol. 2021;48(11):1410-1415. PMID: 34164835