【和訳】イベルメクチン　スイス製アーミーナイフのような分子：転用された医薬品の作用機序、適応症、安全性に関するレビュー（総説）

著者：マシュー・ハルマ、パオラ・ヴォッテーロ

J of Independent Medicine Vol. 1, No. 1 に掲載されたイベルメクチンの総説を和訳しました。機械翻訳ですので原著を参照してください。

原著

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【和訳】イベルメクチン　スイス製アーミーナイフのような分子：転用された医薬品の作用機序、適応症、安全性に関するレビュー（総説）

著者：マシュー・ハルマ、パオラ・ヴォッテーロ

Author(s): Matthew Halma, Paola Vottero 

Published: February 18, 2025 

J of Independent Medicine Vol. 1, No. 1

ISSN# 3066-2354

https://doi.org/10.71189/JIM/2025/V01N01A05

要約
もともとオンコセルカ症（河川盲目症）などの寄生虫疾患の治療薬として開発されたイベルメクチンは、広範囲の治療効果により「万能薬」という異名を得ました。イベルメクチンの潜在能力は、世界的な健康問題の未解決課題に対処するものであり、今後の医学研究における重要な焦点となっています。本レビューでは、イベルメクチンの作用機序と、寄生虫、細菌、ウイルス感染症、がんなどの疾患における治療への応用拡大について探求しています。また、その安全性の高さを示し、大規模な研究では副作用の発生率が低いことが分かっています。本レビューでは、現在進行中の研究に焦点を当て、イベルメクチンの利点とリスクの両方を慎重に検討する必要性を強調しています。新たな適応症への転用を裏付けるには、さらなる研究が必要です。

はじめに

イベルメクチンの発見は、偶然の産物であり、発見が容易に見過ごされてしまう可能性もあったというストーリーであり、何十億もの人々がその恩恵を受けられなかったでしょう。イベルメクチンの輝かしいストーリーは、1972年に、北里研究所の大村智博士が自然環境中の生物から抗生物質を探索する研究プロジェクトを開始したときに始まります（図1）。(1) 翌年、北里研究所の大村博士は、米国メルク・シャープ・アンド・ドーム（MSD）社のウィリアム・キャンベル博士率いる研究室と共同研究を開始しました。
1973年から1974年にかけて、大村は化合物の生物活性を調べるために土壌サンプルを採取しました。そのうちの1つ、東京から約80マイル離れた川奈のゴルフ場で採取したサンプルは、駆虫薬としての試験を行うためMSD研究所に送られました。(2) サンプル番号MA-4680は、幅広い濃度で強力な駆虫活性を示し、粗抽出物は0.0003%という低濃度でも線虫を強力に阻害しました。(3) in vivo試験で観察された毒性は微生物代謝物に起因するもので、その後の分離で除去できるため、この化合物は安全であると考えられました。(3) この駆虫化合物はアベルメクチンと名付けられ、それを生成する細菌種はストレプトミセス・アベルメクチニウス（Streptomyces avermitilis）と名付けられました。大村によるストレプトミセス・アベルメクチニウスの発見は非常に幸運でした。同じ種の別の分離体がイタリアの野外サンプルで発見されたのは、1992年になってからのことでした。それ以来、この細菌は土壌サンプルからほんの数回しか発見されておらず、その希少性が浮き彫りになっています。
アフリカと南アメリカでは、回虫感染による盲目症の治療薬として、広くイベルメクチン（IVM）が使用されています。この盲目症に対するイベルメクチンの有効性は、1980年代の臨床試験で実証されています。（7）
1975年にイベルメクチンが発見されて以来、何十万もの命が救われました。アフリカのオンコセルカ症対策プログラムを通じて、1995年から2010年の間だけでも、少なくとも1910万の障害調整生命年（DALY）が救われたと推定されています。さらに、対象外の疾患からも50万のDALYが救われました。(8) イベルメクチンは広く使用されており、1987年から2013年の間に13億回分が配布されました。(9,10) イベルメクチンの幅広い用途は、その発見への貢献が認められ、2015年に大村智がノーベル生理学・医学賞を受賞するに至りました。(11) その可能性は寄生虫以外の特性についても探求されました。2004年には抗腫瘍効果があることが研究で示され、(12) 2011年にはマウスのアレルギー性喘息症状の治療に効果があることが分かりました。(13) 最近の大流行では、COVID-19の治療にイベルメクチンが転用されました。(14,15)
イベルメクチンの治療スペクトルは、寄生虫、細菌、ウイルス、がん、その他の症状に対して非常に広範囲にわたることが示されています。(13,19,20) 本レビューでは、イベルメクチンの適応症と、治療効果を発揮する作用機序について、確立された治療薬および治療効果の可能性がある薬剤の両面から調査しています。本レビューでは、イベルメクチンの治療効果の可能性についてバランスのとれた見解を示すとともに、潜在的な健康被害に関する指針を示すことを目的としています。

寄生虫および細菌の駆除用途

作用機序
イベルメクチンの抗寄生虫作用は、グルタミン酸チャネルへの作用によるものが一般的です。グルタミン酸チャネルは、神経細胞内で急速な分極を引き起こし、寄生生物の死につながります。(21) 幸いにも、ヒトの受容体はIVMに対して非常に親和性が低いため、神経毒性は非哺乳類のグルタミン酸受容体に対して非常に選択的です。これが、イベルメクチンの抗寄生虫作用の主な作用機序です。(10,21,22) 図2（[23]よりクリエイティブ・コモンズ表示非営利ライセンスに基づき転載）は、GluCl（グルタミン酸受容体制御クロライドチャネル）およびGlyR（グリシン受容体）におけるIVM結合部位とその構造決定因子を示しています。

適応症
イベルメクチンは、寄生虫および細菌感染症の治療薬として広く使用されています。(3) 

オンコセルカ症（河川盲目症）
オンコセルカ症は、オンコセルカ ･ ボルブルス（河川盲目症原虫）によって引き起こされる寄生虫疾患で、約3700万人が感染しており感染リスクのある人は1億人に上ります。(24,25) 視覚障害や失明の原因となることがあり、50万人が視力を著しく損ない、27万人が失明しています。(26) この症状の標準的な治療薬はイベルメクチンで、(27) 寄生虫の数を減らし、新たな感染を予防します。この薬は、宿主の免疫反応において役割を果たす肥満細胞を活性化することで作用します。(28)

ハエ幼虫症（皮膚蠅蛆症、ひふようそしょう）
ヒツジバエ科およびクロバエ科のハエが媒介するハエ幼虫症は、人間にはまれですが、家畜や野生動物にはより一般的です。(29) イベメクチンは、アルベンダゾールやクリンダマイシンと並んで標準的な治療法とされています。(30) この薬はグルタミン酸開閉型塩化物イオンチャンネル（GGCC）の作用機序を通じて作用し、(31) Haemonchus contortus（捻転胃虫）感染症の抑制に効果的であることが研究で示されています。(32)

旋毛虫症（トリヒナ症）
トリコネラ属の寄生虫によって引き起こされる旋毛虫症は、世界中で約1,100万人が感染しています。(10) イベルメクチン（メクチザン）は第一選択薬として使用され、(33) その抗寄生虫作用は、GGCC 活性化と関連しています。(34) 寄生虫の活動を抑制するだけでなく、イベルメクチンには NF-κB、組織一酸化窒素(NO)、およびミオジェニン発現を減少させる可能性があり、(35) その治療効果を高めることが期待されています。

鞭虫症（鞭虫感染症）
トリコリス・トリチュラ（鞭虫）は鞭虫症の原因となる寄生虫で、世界中で4億2900万人から5億800万人が感染していると推定されています。(36) 臨床データはイベルメクチンの有効性を裏付けており、(37) その作用機序は、寄生虫の神経機能を破壊するGGCCが関与している可能性が高いと考えられています。

マラリア
マラリアは、マラリア原虫（プラスモジウム属）の原虫によって引き起こされ、ハマダラ蚊によって媒介される病気で、世界で2億4900万人が感染し、2022年には60万8000人が死亡すると推定されています。(38) 過去に、イベルメクチンが蚊の宿主を殺すことでマラリアの感染を減らす可能性があることが示されています。(39) 感染率は35%減少しました。(40) その作用機序には、蚊における GGCC の活性化と、マラリア原虫におけるインポーチンα（IMPα）の阻害が含まれます。(14-17)

トキソプラズマ症
トキソプラズマ原虫によって引き起こされる寄生虫疾患であるトキソプラズマ症は、世界の人口の約 25.7% に影響を与えています。(45) トキソプラズマ症の治療におけるイベルメクチンの使用はまだ臨床前段階ですが、(46-48) 研究では、トキソプラズマ・ゴンディ (44) の IMPαを阻害し、GABA の局所的発現を増加させることが示唆されており、(47) 抗寄生虫効果に寄与しています。

神経嚢虫症
サナダムシ（有鉤条虫）は、ラテンアメリカ、アジア、サハラ以南のアフリカの人口に影響を及ぼす神経嚢虫症を引き起こします。(49) 症例報告(50) および前臨床データによると、イベルメクチンは、おそらくGGCCの活性化を通じて、アルベンダゾールなどの他の治療法と併用することで、この症状の管理に有効である可能性があります。

リーシュマニア症
リーシュマニア属の原虫によって引き起こされるリーシュマニア症は、毎年約90万～160万人が感染しています。(53) 非臨床試験では、イベルメクチンが酸化ストレスを誘導することで作用する可能性が示唆されており、(54,55) 寄生虫の細胞膜の硬化やミトコンドリアの変化につながり、(56,57) 治療薬としての可能性が示されています。(58)

アフリカ睡眠病（睡眠症） 
ブルーストリパノソーマ（Trypanosoma brucei）によって引き起こされ、ツェツェバエによって媒介されるアフリカ睡眠病は、毎年約10万人の命を奪っています。（32,33） ヒトを対象とした臨床試験は実施されていませんが、（60） 前臨床試験の証拠（61）によると、イベルメクチンは、ツェツェバエ媒介虫を制御しながら、ヘモグロビン濃度（62,63）と貧血を改善することで、宿主の防御力を高める可能性があることが示唆されています。（38,39）

アメリカトリパノソーマ症（シャーガス病）
ブルーストリパノソーマ（Trypanosoma brucei）によっても引き起こされるシャーガス病は、500万～1,800万人に影響を与え、毎年1万人以上の死者を出しています。(66) 臨床試験前のデータでは、トリパノソーマ種のインポーチンα/β経路を標的とするイベルメクチンの潜在的可能性が裏付けられています。ただし、ヒトを対象とした臨床試験はまだ実施されていません。(62,63)

住血吸虫症
マンソン住血吸虫（Schistosoma spp.）によって引き起こされる住血吸虫症は、世界中で2億人以上が感染しています。(10) 非臨床試験では、(68) イベルメクチンがGGCCチャネルを活性化させる可能性を示唆していますが、結果は依然として相反しており、(69) この適応症に対する有効性を確認したヒト臨床試験は実施されていません。(68,70,71)

トコジラミ
南京虫（Cimex lectularius）によるトコジラミの蔓延は、世界人口の78%に影響を及ぼしていると推定されています。(72) イベルメクチンはトコジラミに対して有効であることが証明されており、(73) その可能性として、GGCCチャネルを標的とし、トコジラミによる罹患率と死亡率の増加に寄与していることが考えられます。

てんかん（うなずき症候群）
オンコセルカ・ボルブルス感染症に関連するうなずき症候群は、世界全体で1万人未満が罹患しています。(74) 過去には、イベルメクチンの流通が発症率の低下につながったことがありました。(75,76) 現在進行中の試験では、神経炎症やてんかんに関与する他の経路を調節する可能性が示唆されています。(77)
イベルメクチンはグルタミン酸受容体によって制御される塩素チャネル（グルタミン酸開閉型塩化物イオンチャンネル、GGCC）を調節することで作用すると考えられており、神経炎症、オピオイド経路、カリウムチャネルと相互作用する可能性もあります。(19,78,79) しかし、この症候群の治療を目的としたイベルメクチンを用いた臨床試験は完了しているものの、決定的な結果はまだ示されていません。(78)

結核
結核（TB）は結核菌（Mycobacterium tuberculosis）によって引き起こされ、毎年1,000万人が感染し、2019年には140万人の死亡が報告されています。(80) 特に細菌の細胞壁の合成に重要な役割を果たすDprE1酵素の阻害剤として、イベルメクチンは結核に対する前臨床試験で有望な結果を示しています。(16,81) 現在、イベルメクチンは結核の標準治療薬ではありませんが、従来の治療法との併用による潜在的な利点が示唆されています。(82)

ブルーリ潰瘍
ブルーリ潰瘍は、マイコバクテリウム・ウルセランス（Mycobacterium ulcerans）によって引き起こされる壊死性皮膚疾患で、特に熱帯地域において毎年約4,000人が感染しています。(83) この症状の管理におけるイベルメクチンの有効性を裏付ける前臨床試験の証拠はありますが、(84) その正確な作用機序は依然として不明です。 ブルーリ潰瘍の治療におけるイベルメクチンの役割は、さらなる研究が進めば拡大する可能性があります。

糞線虫症
糞線虫症は、糞線虫（Strongyloides stercoralis）による腸管寄生虫感染症で、毎年3,000万人から1億人が感染しています。(85) 治療には一般的にイベルメクチンが使用され、その有効性を示す症例研究がいくつか発表されています。(86-89) この薬は寄生虫の神経機能を破壊することで、その麻痺と死をもたらします。

毛包虫症
毛包虫症（Demodecidosis）は、ニキビダニ（Demodex foliculorum）およびコニキビダニ（Demodex brevis）というダニによって引き起こされ、皮膚の炎症や刺激につながる可能性があります。これらのダニは成人の約18%に存在しています。(90) デモデクシス症の治療には、これまでにイベルメクチンが使用されており、症例報告では、ダニの数を減らし、かゆみや赤みなどの症状を緩和できることが示されています。(91)

ロア糸状虫症 （Loiasis）（ロアロアフィラリア症）
Loa Loa（ロアロア）によって引き起こされるリーシュマニア症は、約 370 万人が感染している寄生虫感染症です。(92) 他の疾患の治療にイベルメクチンが投与されている地域では、リーシュマニア症の感染率が大幅に減少しています。 Loa Loa のミクロフィラリアを標的として殺すイベルメクチンの能力が、その有効性に寄与しています。(93)

疥癬
疥癬は、ヒゼンダニ（Sarcoptes scabiei）によって引き起こされ、激しいかゆみ、発疹、皮膚の炎症を引き起こします。世界中で2億400万人以上が罹患しています。(94) 疥癬の標準的な治療法として考えられているイベルメクチンは、ダニを麻痺させて死に至らしめます。

シラミ症（アタマジラミ）
シラミ症またはアタマジラミの寄生は主に子供に影響し、学齢期の子供の約19%が寄生されています。(96) 臨床試験では、イベルメクチンが非常に効果的であることが示されています。(97) 神経を破壊して麻痺と死を引き起こすことでシラミを駆除します。

リンパ系フィラリア症
バンクロフト糸状虫によって引き起こされ、イエカ属蚊によって媒介されるリンパ系フィラリア症は、世界中で約1億2000万人に影響を与えており、そのうち7600万人が重度のリンパ系および腎臓の損傷を患っています。(98) 集団薬物投与プログラムで頻繁に使用されるイベルメクチンは、寄生虫のミクロフィラリアに作用することで、感染率を低下させ、病気の進行を止めることが示されています。(99)

伝染性膿痂疹（とびひ）
伝染性膿痂疹は、主に黄色ブドウ球菌（100）によって引き起こされる細菌性皮膚感染症で、世界中で約1億6,200万人の子供が感染しています。(101) イベルメクチンは、とくに寄生虫疾患との重複感染がよく見られる地域において、臨床データがその使用を裏付けるものとして、伝染性膿痂疹の治療に有効性を示しています。(102) 

表1は、寄生虫疾患の世界的な負担、イベルメクチンの作用機序、抗寄生虫適応症のための再目的化研究の現状を示しています。

ウイルス性疾患 

作用機序 
イベルメクチンは広範囲のウイルスに対して有効です。(17,104-106) イベルメクチンの特性のひとつとして、ウイルスに作用する作用機序は、寄生虫に作用する作用機序とある程度区別できるということがあります。寄生虫に対するイベルメクチンの主な作用機序はGGCCチャネルの活性化ですが、ウイルスに対するイベルメクチンの最も一般的な作用機序は核内への取り込みの阻害によるものです。(63,107) 核内への取り込みは生物学的プロセスであり、ウイルス感染時にはこのプロセスが乗っ取られます。このプロセスにおけるウイルスの乗っ取りは、感染を成功させるためにしばしば不可欠です。（63,108-110） ウイルスによる核内への取り込みプロセスの乗っ取りは宿主の自然免疫応答に影響を与え、感染時の回避に極めて重要となる可能性があります。(108) 宿主の核内への取り込みの制御は多くのウイルスに共通しており、その中には、感染細胞の核で複製を行うDNAウイルスの大半、および、宿主細胞の核で複製を行うものの少数派であるRNAウイルス、さらに、細胞質で複製を行うものの多くが含まれますが、感染の過程のどこかの段階で核内への取り込みに依存しています。(109) この作用機序は多くのウイルスに共通するものであり、抗がん剤の潜在的な標的としても考えられています。(111)

図3（[112]よりクリエイティブ・コモンズ表示4.0国際ライセンス[CC BY 4.0]に基づき転載）は、イベルメクチンによる核内への取り込みの阻害を示しています。

適応症

HIV（ヒト免疫不全ウイルス）
HIVはレトロウイルスであり、世界中で約199万人が感染しており、(113) 毎年86万4000人が死亡しています。(113) このウイルスは、宿主の核内のDNAにゲノムを組み込み、慢性感染症を引き起こします。これは、時間の経過とともに免疫システムを弱め、治療しなければAIDSを引き起こします。初期症状には、発熱、疲労、リンパ節の腫れがあり、生命を脅かす感染症やがんへと進行します。 臨床試験前の研究では、イベルメクチンがインポーチンα/β媒介性核内移行を阻害することが示唆されています。(114) これは、HIV-1の複製に不可欠なプロセスです。 この作用機序により、イベルメクチンをHIV治療に転用できる可能性が示唆されていますが、より多くの臨床データが必要です。(44,115) 

インフルエンザウイルス 
インフルエンザは広範囲に蔓延するウイルスであり、毎年約10億人の感染と38万9000人の死亡が報告されています（2002年から2011年）。(5,6) インフルエンザは呼吸器系を攻撃し、特に抵抗力の弱い人々に対して、発熱、咳、身体の痛み、そして重症の場合は肺炎や死を引き起こします。(118) ウイルスは核内で複製され、ウイルスRNAが核に出入りします。(5,6) 臨床試験前の証拠によると、イベルメクチンはNS1タンパク質に影響を与えることが示されています。(116) NS1タンパク質は、免疫回避と複製に関与するウイルスの重要な構成要素です。(8,9) しかし、臨床効果はまだ確立されていません。

デングウイルス
デング熱は世界で5,922万人が感染し、蚊によって感染します。(121) デング熱は、高熱、激しい頭痛、目の奥の痛みなどのインフルエンザ様症状を引き起こし、重症の場合は出血熱やショック症状を引き起こします。(122,123) デング熱を治療せずに放置すると、死に至ることもあります。前臨床試験データによると、イベルメクチンはデングウイルスの複製におけるインポーチンα/β媒介性核内移行を阻害することが示されています。(2,3,13-15) 臨床効果は限定的ですが、ある研究では、イベルメクチンがNS1抗原血症のクリアランス時間を短縮することが示されています。(127,128) 現在進行中の試験では、その潜在能力を最大限に引き出すことを目的としています。(18,19)

ジカウイルス
蚊が主な媒介となるジカウイルスは、2021年に169,734人の症例を引き起こしました。通常は発熱、発疹、結膜炎などの軽度の症状を引き起こしますが、小頭症などの先天性欠損症との関連性が指摘されており、大きな懸念の的となっています。前臨床試験のデータでは、イベルメクチンがインポーチンα/βの阻害を介して核内への輸送を妨げ、ウイルスのNS5タンパク質に影響を与えることが示唆されていますが、相反する結果も報告されています。(25,26) ジカ熱治療におけるその可能性を明らかにするには、さらなる研究が必要です。

チクングニアウイルス
蚊が媒介するチクングニアウイルスは、2016年にはブラジルだけで271,824人の症例を引き起こしました。(28) 発熱と激しい関節痛を引き起こし、数ヶ月間持続することもあります。 治療しなければ、慢性関節炎のような症状が現れることもあります。前臨床試験では、イベルメクチンがRNAの産生とウイルスタンパクの発現を減少させることが示されていますが、(134,140,141) 臨床試験は完了しているものの、現時点では結果は公表されていません。(142) 作用機序には、カプシドタンパク質の相互作用の阻害が関与しています。(27,32)

B型肝炎ウイルス（HBV）
B型肝炎は世界で3億5600万人が感染しており、肝臓の感染を引き起こします。(94) 治療を行わない場合、肝硬変、肝不全、肝臓がんにつながる可能性があります。 ウイルスは核に入り込んで複製します。 非臨床試験データでは、イベルメクチンがHBVコアタンパク質および核内への取り込み因子karyopherin α2(KPNA2) の発現を減少させることが示されており、(144) 治療における潜在的な役割が示唆されています。しかし、臨床的証拠はまだ不足しています。

E型肝炎ウイルス（HEV）
E型肝炎は、毎年世界中で2,000万の感染と300万の症例を引き起こしています。(145) 典型的な症状は、黄疸、疲労、腹痛などの急性肝疾患です。治療を受けない場合、特に妊婦では肝不全に至る可能性があります。臨床試験前の研究では、イベルメクチンがインポーチンα1を介してHEVの複製を抑制する可能性があることが示唆されていますが、これを確認するにはさらなる研究が必要です。

単純ヘルペスウイルス（HSV-2）
単純ヘルペスウイルス2型（HSV-2）は、世界で4億9150万人に影響を与えており、(147) 痛みを伴う性器のただれを引き起こします。このウイルスは複製のために細胞核に入り込み、生涯にわたって潜伏状態を維持します。HSV-2は治療しなければ再発を繰り返し、新生児ヘルペスなどの合併症を引き起こす可能性があります。イベルメクチンは、インポーチンα/β媒介性核内移行を阻害する前臨床試験で有効性を示していますが、より多くの臨床データが必要です。(134)

COVID-19(SARS-CoV-2)
COVID-19は7億人以上が感染し、2020年から 2024年の間に700万人の死者を出しています。(150) 症状は軽度の呼吸器疾患から重度の肺炎、死亡まで様々です。 臨床前試験および臨床試験で有効性が示されたため、イベルメクチンが治療に導入されています。(14) 作用機序的には、インポーチンヘテロ二量体複合体（IMPα/β1）を破壊し、(14,15,151) STAT3を抑制し、(44,45) スパイクタンパク質（153）や3CLプロテアーゼなどのウイルスタンパク質に影響を与えることが示唆されています。(112,154,155)

ベネズエラ馬脳炎ウイルス（VEEV）
VEEVは、ラテンアメリカで時折発生し、1995年にはコロンビアで75,000～100,000人の感染者を出した大規模な発生例がありました。(56-59) このウイルスはインフルエンザ様症状を引き起こし、脳炎に進行することもあります。臨床試験前のデータでは、イベルメクチンがインポートンα/β媒介性核内移行を阻害することが示されています。これは、VEEV複製の重要なステップです。

西ナイルウイルス（WNV）
蚊が媒介するウイルスであるWNVは、2013年に米国で1,267人の感染者と119人の死者を出しました。(160) インフルエンザ様症状を引き起こすことがありますが、重症化すると脳炎や髄膜炎を引き起こすことがあります。 非臨床試験では、イベルメクチンがNS5およびNS3タンパク質を標的としてウイルスの複製を阻害することが示唆されています。(62,63,65,66) しかし、ヒトにおける有効性はまだ実証されていません。(162)

セムリキ森林ウイルス（SFV）
セムリキ森林ウイルスは、主にアフリカでヒトに影響を与えるアルファウイルスです。発生はまれですが、感染は血清有病率調査で示されているように、潜在的には一般的です。（163） 症状としては、SFVはしばしば発熱、頭痛、筋肉痛、そして時に脳炎などの神経症状を引き起こします。治療を受けなければ、重症例は慢性の神経学的障害に進行する可能性がありますが、致死率は低いです。前臨床試験では、細胞株におけるイベルメクチンのウイルスに対するわずかな効果が示されていますが、(143) その正確な作用機序は不明のままです。おそらく、その作用機序は核内移行タンパク質 nsp2 の破壊によるものと考えられます。(164)

黄熱ウイルス
黄熱病は、主にアフリカと南アメリカで蚊によって媒介される深刻なウイルス感染症です。2021年には86,509人の症例が報告されています。(121) 症状には、発熱、悪寒、激しい頭痛、背中の痛み、吐き気、嘔吐などがあります。重症化すると、患者は黄疸、出血、多臓器不全を発症し、治療しなければ死に至る可能性があります。細胞株を用いた前臨床試験では、イベルメクチンのウイルスに対する作用が研究されていますが、(143) その正確な作用機序は不明のままです。(165) また、臨床効果はまだ実証されていません。

シンビスウイルス
シンビスウイルスは蚊が媒介するウイルスで、主にフィンランドで発生しています。同国における発生率は10万人あたり7～9人と推定されています。(166) このウイルスは発熱、発疹、関節炎を引き起こしますが、通常は数週間で症状が治まります。しかし、治療を行わないと関節炎が慢性化する可能性があります。前臨床試験では、細胞株を用いた試験でイベルメクチンがウイルスにわずかな影響を与えることが示されていますが、作用機序は明確に特定されていません。

アデノウイルス
アデノウイルスは世界的に広く蔓延しており、米国人口の47%が生涯のある時点で感染します。(167) 呼吸器感染症、胃腸炎、結膜炎、さらには免疫不全患者における重度の肺炎など、幅広い疾患を引き起こす可能性があります。 アデノウイルス感染症は、特に小児や免疫機能が低下している患者の場合、治療しなければ気管支炎や肺炎などの重度の合併症を引き起こす可能性があります。前臨床試験では、イベルメクチンが核の取り込みを阻害することが示されています。これはアデノウイルスの複製に不可欠なプロセスですが、臨床効果を確立するにはさらなる研究が必要です。（72,74）

表2は、ヒトの健康に影響を与えるウイルス、イベルメクチンの阻害作用機序、および抗ウイルス薬としての現在の転用状況の概要を示しています。

がん
イベルメクチンの抗腫瘍特性は、2004年に初めて解明されました。(12) それ以来、研究によりイベルメクチンの多様な抗がん作用機序が発見されています。(181-184) 臨床的証拠はまだ限られていますが、イベルメクチンの抗がん剤としての転用は非常に有望であり、初期の臨床データは有益性を示しています。（182）

表3は、(184)を基に、追加の作用機序(18)を加えたもので、イベルメクチンの抗腫瘍作用機序を示しています。がん治療にイベルメクチンを使用した2件の臨床試験がclinical trials.govに掲載されています。（201,202） 現在、がんに対するイベルメクチンの有効性を示す証拠は、主に前臨床データに限られています。

その他の適応症

作用機序
イベルメクチンは抗炎症作用があり、他のいくつかの症状にも有効です。また、いくつかのヒト受容体と相互作用し、治療に役立つ可能性があります。(23)

適応症
アルコール使用障害
イベルメクチンは、さまざまな症状に対して潜在的な治療効果を示しています。 2013年には、米国の成人の12.7%がアルコール使用障害であり、(203) 世界人口の5.1%が該当します。(204) マウスを用いた前臨床試験データでは、イベルメクチンがプリン作動性P2X4受容体に対するエタノールの阻害作用を拮抗することが示唆されており、その使用の可能性のある作用機序が示されています。これは、成人におけるアルコール使用障害のパイロット研究で示された肯定的な結果を裏付けるものです。

筋萎縮性側索硬化症（ALS）
筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、世界的に100万人あたり4.42人の割合で発症しており、前臨床試験では、イベルメクチンがP2受容体への拮抗作用によりAMPA媒介性毒性を抑制する可能性が示唆されており、治療薬としての役割が期待されています。

喘息
喘息は、世界の成人人口の4.3%に影響を及ぼしており、抗炎症治療薬としてのイベルメクチンの可能性を示しています。 現時点では、その証拠は前臨床データと症例報告に限られていますが、これらの発見はさらなる研究の道筋を示しています。

酒さ
世界人口の5.5%が罹患している炎症性皮膚疾患である酒さにおいて、複数の臨床試験により、イベルメクチンの有効性が立証されています。その抗炎症作用には、IL-8、IL-6、MCP-1の分泌抑制、およびKLK5とCAMPの抑制が含まれ、有望な治療法として期待されています。

アトピー性皮膚炎
また、別の皮膚疾患であるアトピー性皮膚炎は、世界で10万人あたり2,690人（または2億2,100万人）の割合で発症しており、その抗炎症作用により、前臨床試験においてイベルメクチンへの反応が期待できることが示されています。

COVID-19ワクチン接種後症候群
ワクチン接種後、最大3%の接種者に発症するCOVID-19ワクチン接種後症候群に対して、患者の18%がイベルメクチンを使用しています。その作用機序には、スパイクタンパク質への結合、抗炎症作用、α7nAChRおよびGABA経路の調節が含まれ、ワクチン接種後のこれらの症状の管理に有用である可能性を示しています。

表4には、イベルメクチンが転用された可能性のある他の適応症の概要が記載されています。

医薬品の安全性

他の医薬品と同様に、イベルメクチン治療には有害事象のリスクが内在しており、これらのリスクは医薬品の潜在的な利益と比較検討されなければなりません。有害事象を制限することは重要ですが、特に寄生虫疾患が蔓延している地域では、治療を遅らせることはより大きな被害につながる可能性があります。医薬品安全性監視は、医薬品の安全性を継続的に確保し、市販後の懸念に対処する上で重要な役割を果たします。（231）  いくつかの医薬品は、予期せぬ安全性の問題により承認後に回収されています。これは、有害事象のリスクを低減するための継続的なモニタリングと治療プロトコルの改善の重要性を強調しています。
イベルメクチンの使用は主に寄生虫感染症が依然として流行している発展途上国に集中しており、先進国での使用は比較的まれです。2022年には、イベルメクチンは急性コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療に使用されたにもかかわらず、米国では処方された医薬品の中で314番目にランクインしただけでした。(232) 世界中で、何億人もの人々がイベルメクチンを投与されています。(233) 過去30年間で、臨床試験中またはイベルメクチン処方後に発生した有害事象を記録した臨床報告やレビュー記事が数多く発表されています。(234)
一般的に報告されている副作用には、頭痛、筋肉痛、咳、吐き気、嘔吐、下痢、視力低下、呼吸困難、起立性低血圧、意識障害などがあります。さらに、臨床試験や観察研究では、重篤な皮膚反応や浮腫性腫脹などの症例報告による症状も観察されています。(235) 腎症、(236) 皮膚反応、(237) 精神障害、(238) 肝疾患、(239) 多臓器不全症候群など、イベルメクチン使用に関連する非神経系の副作用も報告されています。
これらの副作用があるにもかかわらず、イベルメクチンは安全性が十分に確立されており、特に世界中で10億回以上投与されていることを考慮すると、重篤な副作用はまれです。（9,10） 糞線虫（Strongyloides stercoralis）感染症の治療中、患者の13%が疲労を、9%が頭痛を、10%がめまいや眠気を、12%がそう痒を、9%がふらつきを訴えました。(241,242) 別の研究では、6%の患者が月経困難症、2%が喉の痛み、2%が下痢を訴えています。(243)
ヒトボランティアを対象とした研究で投与された最高用量は、FDAが承認した最大用量200μg/kgの10倍までであり、副作用は限定的でした。(22) 動物モデルでは、マウスのLD50は27mg/kgを超えています。(244) ヒトの血液中でのイベルメクチンの半減期は12～36時間です。(245)

生殖への悪影響
高用量のイベルメクチンによる生殖への悪影響は、動物（246-253）および昆虫モデル（254,255）で観察されており、ヒトにおける生殖への悪影響の研究を促しています。大型動物では、相反する結果が示されており、一部の研究ではイベルメクチンの生殖への悪影響は示されていませんが（256,257）、他の研究では悪影響が示されています。（258） 米国食品医薬品局（FDA）は、イベルメクチンを妊娠カテゴリーCに分類しています。これは、「動物生殖試験で胎児への悪影響が認められ、ヒトを対象とした適切かつ厳密な試験は実施されていないが、潜在的な利益がリスクを上回る可能性があるため、妊娠中の女性にも使用できる」という意味です。(259) 世界保健機関（WHO）アフリカ・オンコセルカ症対策計画も、妊婦に対しては出産後1週間まではIVM治療を控えるよう勧めていますが、「妊娠は特異的な禁忌とは見なされない」と指摘しています。(260) 現在、ヒトを対象とした大規模な臨床試験はほとんど行われていませんが、これまでのヒトを対象としたメタ分析では悪影響は認められていません。(261,262)
妊娠中の母親893人を対象としたメタ分析では、新生児死亡、早産、低出生体重児は認められませんでした。(261) 妊娠中にオンコセルカ症の治療としてイベルメクチンを投与した別の研究では、少なくとも急性オンコセルカ症の場合、IVM治療の有益性が潜在的なリスクを上回ることが示されています。(262) しかし、ウサギの反復投与モデルにおいて、ヒトの最大推奨用量の体重1kgあたり0.2倍という低用量でも催奇形性が認められていることを考えると、現存するデータでは、妊娠中のIVMの安全性を断言するには不十分です。(259,263) 667件のイベルメクチン関連の有害事象に関するファーマコビジランス研究では、妊娠関連の合併症が9件、生殖関連の合併症が9件報告されています。(264) 2013年までに推定13億回投与されていることを考えると、(9,10) これは生殖に関する有害事象の再現率としては低い数値です。

神経系に関する有害事象
イベルメクチンに関連する重篤な神経系有害事象はまれですが、P-糖タンパク質トランスポーターをコードするABCB1遺伝子に多型を持つ個体には潜在的な危険性があります。(266,267) これらの遺伝子変異体は、通常イベルメクチンに対して不浸透性である血液脳関門を損なう可能性があります。(265) オンコセルカ症の治療中に、イベルメクチンで報告された複数の深刻な神経系副作用が起こります。(265)まれに、高用量の動物用製剤による中毒で、発疹、浮腫、頭痛、めまい、吐き気、嘔吐、下痢、無力症などの症状が現れることがあります。(242,268) 痙攣、呼吸困難、感覚異常、蕁麻疹、腹痛、接触性皮膚炎などのより重篤な症状も報告されています。 さらに、オンコセルカ・ボルブルス感染症の治療は、特にアフリカ諸国の報告では、脳症、意識障害、昏睡、昏睡状態などの神経学的影響と関連していることが分かっています。(269) ヒトを対象とした臨床試験では、オンコセルカ症の治療中に頭痛（0.2%）や、ストロンギロイデス症の治療中にめまい（2.8%）、傾眠（0.9%）、めまい（0.9%）、振戦（0.9%）などの神経学的影響が観察されています。(270,271) ロアロア（Loa Loa）感染症の場合、イベルメクチンの重篤な神経作用を引き起こす可能性がさらに高まる可能性があります。作用機序は十分に解明されていませんが、ロアロア（Loa Loa）ミクロフィラリアの密度は、IVM治療後の有害事象の重症度と相関しています。(265,272) ロアロア（Loa Loa）感染の脆弱性は、mdr-1発現の低下を伴うP-糖蛋白質の多型と関連している可能性があります。(267)

イベルメクチンの環境への影響
イベルメクチンは、ペットや家畜の寄生虫駆除薬として世界中で広く使用されており、その環境への影響は、大規模な獣医学的応用により、ますます懸念が高まっています。(273) イベルメクチンの広範な使用は、陸上および水中の生態系に潜在的なリスクをもたらします。イベルメクチンは甲殻類に対して高い急性および慢性毒性があり、魚類に対しては無気力、皮膚の変色、摂餌活動の低下を引き起こします。(274)

イベルメクチンによる薬剤耐性
イベルメクチンは、寄生虫疾患の管理に広く使用されている、アベルメクチン／ミルベマイシンクラスの最初の広域スペクトル内服駆虫薬でした。(275) しかし、特に寄生性線虫において、薬剤耐性は深刻な懸念事項となっています。例えば、ヒツジの線虫であるヘモ ンチョス・コントルトゥス（Haemonchus contortus）のイベルメクチンに対する耐性は、P-糖タンパク質の発現と関連していることが分かっています。 複数の薬剤耐性を回復させる薬剤であるベラパミルを併用投与すると、H. contortusの系統においてイベルメクチンやモキシデクチンなどの関連薬剤の効力が強化されることが研究により示されています。(276) これらの知見は、P-糖タンパク質がイベルメクチンやその他の大環状ラクトン系薬剤に対する耐性において重要な役割を果たしている可能性を示唆しており、寄生虫疾患の長期的な管理に課題を投げかけています。

結論
結論として、イベルメクチンは、オンコセルカ症などの寄生虫疾患の治療において素晴らしい実績を誇り、従来の適用範囲を超えた可能性も秘めた、多用途の治療薬です。ウイルス感染からがんや神経疾患まで、この薬の幅広い作用機序は、さまざまな医療上の課題に対する希望をもたらします。しかし、その多大な利点にもかかわらず、特にABCB1多型（266,267）を持つ患者における安全性や環境への影響に関して、重大な懸念が残っています。さらに、臨床試験や前臨床データがその転用を裏付け続けている一方で、今後の応用においてイベルメクチンの安全かつ効果的な使用を確保するためには、副作用、耐性菌の発生、リスクのある特定の集団について慎重に考慮することが不可欠です。イベルメクチンの能力のモニタリングと研究は、世界の健康に影響を与え続けているため、現在も継続して実施されています。
さらなる研究により、転用された症状のレパートリーが拡大されるだけでなく、さまざまな症状の治療効果を改善する相乗的な介入策を見出すことで、治療基準が改善されるでしょう。節目の選択によっては、イベルメクチンの50周年が近づいていますが、その明白な成功の記録を考えると、これはこの多用途の薬剤の始まりに過ぎないと考えています。

表1. 世界の寄生虫疾患の負担、イベルメクチン（IVM、商品名：メクチザン）の作用機序、および寄生虫症治療への転用研究の現状

表2. 人間の健康に影響を与えるウイルスの概要、イベルメクチンの阻害作用機序、抗ウイルス薬としての現在の転用研究の現状

表3. イベルメクチンの抗腫瘍作用機序

表4. 転用された可能性のあるイベルメクチンの他の適応症の概要

図1. 全世界におけるイベルメクチンの発見と応用の歴史年表

1972年
（1972-1973） 大村智とMSD研究所との共同研究契約締結
（1972-1973） 大村智、微生物由来の新規抗生物質探索研究を提案
1973年
（1973-1974） 日本のある特定の地域からストレプトミセス・アベルメクチニウスを採取
（1973-1974）スクリーニングシステムによる抗寄生虫活性の特定
1974年
（1974-1975）MSD社にサンプルを送り、新しいマウスモデルでの試験を実施
（1974-1975）駆虫活性が発見される
1979年
アベルメクチンに関する最初の論文が発表される
1981年
動物用医薬品としてアベルメクチン／イベルメクチンが販売され、ベストセラーとなる
1982年
MSDの研究者がオンコセルカ・ボルブルスに対する活性を報告し、この薬品を公衆衛生／疾病対策に活用できる可能性が明らかになる
（1982年～1986年）第I相～第IV相臨床試験。
（1982年～1986年）世界銀行、WHO、TDR国連熱帯病研究特別計画、OCPオンコセルカ症感染制御計画が関与し、アフリカで臨床試験が実施される
1987年
フランス政府がヒトへの使用を承認。
MSDが河川盲目症の撲滅を支援するため、イベルメクチンを無償提供することに同意
（1987年～）OCP（オンコセルカ症感染制御計画）プログラムでメクチザン（イベルメクチンの商品名）が使用される
1988年
メクチザン（イベルメクチンの商品名）寄贈プログラムが設立（史上初の大量投薬寄贈プログラム）
1992年
OEPAアメリカ・オンコセルカ症撲滅計画が設立
1995年
（1995年～1996年）APOCアフリカ・オンコセルカ症対策計画が結成され、ComDT地域主導型治療が安全かつ非常に効果的であることが確認される
（1995年～1996年）APOCアフリカ・オンコセルカ症対策計画の中心となるイベルメクチンの大量投薬プログラムが使用される
（1990年代後半）リンパ系フィラリア症の駆除に、イベルメクチンおよびアルベンダゾール、イベルメクチンおよびジエチルカルバマジン併用治療が使用される
1999年
イベルメクチン生合成に関与する遺伝子のクローニング
2001年
ストレプトミセス・アベルメクチニウス菌のゲノム配列が解明される。
2004年
抗腫瘍効果が示される
2007年
特許申請「筋萎縮性側索硬化症の治療におけるイベルメクチンおよびその誘導体の使用」
2011年
イベルメクチンがマウスのアレルギー性喘息症状に効果的であることが判明
2013年
殺菌特性が実証される
代謝性疾患におけるイベルメクチンの使用に関する特許申請
2015年
大村智がノーベル医学・生理学賞を受賞
2020年
コロナウイルス感染症（COVID-19）への転用
2025年
オンコセルカ症の撲滅目標

図2. IVM結合部位とGluCl（グルタミン酸受容体制御クロライドチャネル）およびGlyR（グリシン受容体）におけるその構造決定因子

凡例　
A　Intracellular：細胞内、Extracellular　細胞外、IVM：イベルメクチン
B　GluCl-apo (close)：遊離GluCl（チャンネル孔が閉口）、TM：膜貫通構造
C　GluCl-IVM (open)：イベルメクチン結合GluCl（チャンネル孔が開口）
D　Leu218：218番のアミノ酸ロイシン、Ser260：260番のアミノ酸セリン、Thr285：285番のアミノ酸スレオニン、Gly281：281番のアミノ酸グリシン

図3. イベルメクチンによる核内への取り込みの阻害

SARS-CoV-2に対するイベルメクチンの作用機序の提案。IVM（イベルメクチン）は、インポーチン（IMPα）が標的の貨物と結合する能力を阻害することで、核内移行阻害剤としてすでに確立されています。ヌクレオカプシド（N、注釈へ）タンパク質には核局在シグナルが含まれているため、IVMはIMPαのN結合部位への結合を阻害すると考えられます。その結果、Nは核内でその活性を発揮できなくなり、宿主の免疫応答を抑制し、リボソームサブユニットを隔離する作用機序が阻害され、十分なウイルス複製が妨げられると考えられます。さらに、IVMの存在下では、COVID-19患者に有害なサイトカインストームを引き起こす2つの主要サイトカイン、TNFαとIL-6の発現も抑制されることが示されました。現時点では、ウイルス複製と免疫反応抑制という2つの主要な作用機序が、SARS-CoV-2に対するIVMの主な作用機序であると考えられます。(112)
（注釈）
SARS-CoV-2のヌクレオカプシドタンパク質（N）の重要性。Nは、宿主細胞の反応を抑制しながらウイルスの複製を促進する多数の機能を発揮します。NLSモチーフにより、このタンパク質は他のコロナウイルス亜種のNと比較して、比較的高い正電荷を保持しています。これにより、核への輸送が促進され、他の関連ウイルスのNで実証されているように、リボソームサブユニットを隔離してウイルスmRNAの翻訳を可能にしながら、宿主の抗ウイルス遺伝子を抑制する可能性があります。さらに、Nは、ウイルスmRNAとnsp3タンパク質の相互作用を安定化させるのに重要であり、これは遺伝子複製を促進します。また、新たに現れたウイルスRNAをウイルスエンベロープに結合させ、最終的にカプセル化し、新しいウイルス子孫の形成を可能にします。これらの特徴と感染細胞におけるその豊富さを考慮すると、SARS-CoV-2に対する有望な薬剤標的となるでしょう。(112)

参考文献（省略）

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