腐敗を暴露：妊娠中のCOVIDワクチンの安全性に関する欠落データを無視するジャーナル

この記事の元記事と元論文（2本）をDeepLを用いて和訳しました。機械翻訳ですので原著を参照してください。

元記事

腐敗を暴露：妊娠中のCOVIDワクチンの安全性に関する欠落データを無視するジャーナル

研究著者らは、ワクチン接種を受けた22人の女性を最終分析からひそかに除外し、これらの妊娠の結果は一切公表されなかった。もしこれらの女性が含まれていたなら、データは研究の結論を劇的に変える可能性があった。
2022年の研究（元論文ⓐ）は、妊娠中の新型コロナウイルスワクチン接種の安全性について、一般の人々を安心させるために広く利用されました。
この研究では、妊娠中に新型コロナウイルスmRNAワクチンを接種した女性では、接種しなかった女性と比較して、死産や早産のリスクの増加は認められなかったと報告されています--しかし、ワクチンを接種した22人の女性が研究から除外されていました。
MIT の教授 @RetsefL と小児科医の Efrat Schurr は、この研究の方法論上の欠陥を指摘する批判を発表し、欠落しているデータの提供を求めました（元論文ⓑ）が、著者たちはその提供を拒否しました。

元論文ⓐ

妊娠中の SARS-CoV-2 ワクチン接種の安全性 - 大規模コホート研究による産科的転帰

要旨
背景　妊娠中の COVID-19 は、母親と胎児に有害な転帰をもたらします。SARS-CoV-2 ワクチン接種は、症状のある疾患のリスクを大幅に低減しています。いくつかの小規模研究では、妊娠中の SARS-CoV-2 ワクチン接種の安全性が報告されており、産科的転帰に悪影響は認められていません。
目的　大規模コホート研究において、妊娠中の SARS-CoV-2 ワクチン接種と母親および新生児の転帰との関連性を検証すること。さらに、妊娠中のワクチン接種のタイミングが有害な転帰と関連しているかどうかを評価すること。
方法　2020年12月から2021年7月までに大規模な三次医療センターで出産した女性を対象とした後ろ向きコホート研究。除外基準は、多胎妊娠、妊娠前のワクチン接種、妊娠中または妊娠前のCOVID-19感染、またはワクチン接種の時期が不明な女性でした。主要アウトカムは、早産の発症率と胎齢相応体重未満の出生率でした。副次的なアウトカムは、その他の母体および新生児の合併症でした。ワクチン接種時期とアウトカムとの関連性を調査する副次的な分析も実施しました。潜在的な交絡因子を調整するために、多変量ロジスティック回帰モデルを使用しました。
結果　inclusion criteriaを満たした女性は5,618名で、そのうち2,305名（41％）がワクチン接種を受けており、3,313名（59％）が未接種でした。主要アウトカムにおいて、ワクチン接種群と非接種群の間で差は認められませんでした。早産の発生率は、ワクチン接種群で5.5％、非接種群で6.2％でした（p＝0.31）。同様に、胎児発育不全の発生率も両群間で類似していました（それぞれ6.2％対7.0％、p＝0.2）。
ワクチン接種時期とアウトカムの関係に焦点を当てた二次解析では、妊娠第2トリメスターに接種した患者（n＝964）と妊娠第3トリメスターに接種した患者（n＝1,329）を、それぞれワクチン未接種の対照群と独立して比較しました。第2トリメスターにワクチン接種を受けた女性は、早産となる可能性が高かったです（8.1% vs. 6.2%、p＜0.001）。この関連性は、潜在的な交絡因子を調整した後も持続しました（調整オッズ比 1.49、95%CI 1.11、2.01）。
結論　SARS-CoV-2ワクチンは、妊娠中に接種しても、未接種の女性と比較して早産や胎児の体重が妊娠週数に比して小さい割合の増加は認められず、安全であると考えられます。ただし、妊娠中期にワクチンを接種した女性では、早産の発生率が増加する可能性があります。

元論文ⓑ

議題：妊娠中のSARS-CoV-2ワクチン接種に関する安全性 - 大規模コホート研究における産科的転帰：研究設計における方法論的バイアスと研究結果の解釈への潜在的影響

論文「妊娠中の SARS-CoV-2 ワクチン接種の安全性 - 大規模コホート研究による産科的転帰」において、Dickら（BMC Pregnancy and Childbirth 22 [1]）は、2020年12月から2021年7月までの期間にイスラエルのエルサレムにある大規模三次医療施設で分娩したワクチン接種を受けた女性と受けなかった女性の、母体および新生児の転帰を後方視的に比較しています。彼らの研究における主要なアウトカムの2つは、「早産」（妊娠37週未満）と「子宮内胎児死亡率」（死産）です。
 
著者らは、単胎妊娠でSARS-CoV-2感染の既往がない女性において、ワクチン接種を受けた女性と受けなかった女性の間で、これらの2つのアウトカムの率に統計的な差は認められませんでした（死産率はそれぞれ0.87％と1％、早産率は5.5％と6.2％）。彼らは楽観的に、「妊娠中のSARS-CoV-2ワクチン接種は安全であると考えられる」と結論付けています。これは、妊娠中のワクチン接種と母体および新生児の不良転帰との間に関連性が認められなかったためです。ただし、彼らは、妊娠第2トリメスターに初めてワクチン接種を受けた女性が未接種の女性と比較して早産率が高いことを認め、この結果に寄与する可能性のある「測定不能な交絡因子が存在する可能性がある」と仮説を立てています。また、研究の限界として、研究が遡及的である点を認め、いくつかの限界に対処するためのさらなる研究を求めています。
 
この「問題点」の目的は、Dick らによる分析には、結果の解釈に重大な影響を及ぼす可能性のあるいくつかの固有のバイアスがあるようであることを指摘することです。
 
妊娠週数の調整研究における最初のバイアスは、分析で妊娠週数を調整していない点です。これは、死産と早産のリスクが妊娠週数とともに低下するため、特に重要です。例えば、イスラエル保健省（IMOH）が発表した統計 [2] によると、死産は 51% が 28 週前に、15% が 28～32 週間に、17% が 33～36 週間に、12% が 37～39 週間に、5% だけが 39 週以降に発生しています。
実際、事前に予想されるように、ワクチン接種を受けた女性と受けていない女性の両方で、妊娠が進むにつれてリスクが低下します。しかし、バイアスの原因は、曝露（すなわちワクチン接種）が妊娠週数を通じて負のアウトカムのリスク低下と交絡している点にあります。具体的には、Dick らによるデータによると、イスラエルではほとんどの女性が妊娠後期に 1 回目のワクチン接種を受けており、妊娠 1 学期、2 学期、3 学期に 1 回目の接種を受けた女性は、それぞれ 12,964 人、1,329 人でした。さらに、この研究には、3 週間間隔で 2 回接種を受けた女性のみが含まれています脚注 1。したがって、女性がワクチン接種を受けたという事実自体が、妊娠週数がより進んだ段階で妊娠を継続する可能性を高め、その結果、早産や死産のリスクが低下する可能性があります。これは根本的なバイアスを生じさせます。なぜなら、妊娠後期にワクチン接種を受ける可能性が高いワクチン接種を受けた女性は、その時点でリスクが低下している状態であり、すべての妊娠週数のワクチン未接種女性と比較されているからです。
このバイアスは、Dickらによるデータでも示されています。同データによると、第3トリメスターに1回目の接種を受けた女性の死産率は、第2トリメスターに1回目の接種を受けた女性と比較して3倍以上低くなっています（0.3％対1％）。接種のタイミングが妊娠結果に大きく影響すると仮定しない限り、これは主に治療時の妊娠週数が根本的に異なるためです。
intention to treat（治療意図）分析における2つ目のバイアスは、治療意図の調整が行われていない点にあります。臨床試験では、治療群とプラセボ（対照群）の割り当ては募集時に決定され、治療施行前に負のアウトカムが発生した場合、そのケースは対照群にカウントされません。しかし、Dickら（2021）の研究では、女性はワクチン接種を受けるまで（もし受ける場合）対照群に属します。したがって、ワクチン接種前に負のアウトカムが発生した場合、そのケースは未接種女性に割り当てられます。これにより、結果と曝露の間に根本的な逆相関が生じます。つまり、早期の負の結果がないほど、ワクチン接種を受ける可能性が高まります。ワクチン接種予定日前に負の結果を経験した女性の数は比較的少ないと考えられます。しかし、研究全体の負の結果の数が比較的少ないため、この要因は結果に意味のある影響を与える可能性があります。
上記で議論した2つのバイアスを考慮すると、ワクチンがそれぞれの妊娠結果に中立的な効果を持つという仮定の下で、ワクチン接種を受けた女性と受けなかった女性の予想死産率を評価できます。ワクチン接種の時間帯パターンに関する異なる仮定に基づき、ワクチン接種を受けた女性の予想死産率は、未接種の女性と比較して2.5～4倍低いはずです（補足資料1のエクセルベースのリスク計算機を参照）。第2トリメスターに最初の接種を受けた女性の50％が週22週までに2回目の接種を受けた（つまり、死産のリスクを完全に負う）という比較的保守的な仮定下でも、ワクチン接種を受けた女性の死産率は、接種を受けていない女性よりも2.75倍低いと予想されます。したがって、ワクチン接種を受けた女性と受けていない女性の間で観察された率が類似していることは、実際やや懸念されます。
除外基準上記のバイアスに加え、分析には除外基準から生じる追加のバイアスが存在します。特に、研究の除外基準において、Dickら は、妊娠前に1回目の接種を受けたため分析から除外された女性が22人いると述べています。
妊娠前にワクチン接種を受けた女性を除外することは、研究設計上の正当な判断であると言えます。しかし、このような設計決定の下では、妊娠のタイミングに基づいて女性を除外する必要があり、ワクチン接種状況に基づいて除外してはなりません。除外された22人のワクチン接種を受けた女性は、設計上、妊娠期間が28週未満と非常に短く、2021年1月に妊娠し、2021年7月末までに分娩したためです。同時に、2021年1月に妊娠し、7月末までに分娩した未接種女性は除外されていません。実際、定義上、これらの分娩はすべて早産（28週未満の分娩）であり、多くの場合、死産を含む負の転帰を伴った可能性が高いと考えられます。
IMOH の報告書 [3] によると、生児の 0.2% しか 28 週前に出生しておらず、死産は 51% を占めていることを思い出してください。これは、この 22 人の出産の多くが死産であった可能性が高いことを意味します。研究対象の女性のうち、妊娠初期（1月に妊娠初期段階にあった）に1回目の接種を受けた12人のうち、6人が死産でした。したがって、除外された22人のうち11人が死産だったと仮定しても、ワクチン接種を受けた女性の死産率は未接種の女性よりも高いことになります。ワクチン接種を受けた女性のみを一方的に除外し、未接種の女性を除外しないことは、定義上、より悪い結果を経験した女性を除外している点で重大な問題です。
もう一つの重要な潜在的な問題は、ワクチン接種を受けた女性と未接種の女性の間で、妊娠結果に影響を与える根本的な違いがあるかどうかです。Dickら報告のワクチン接種を受けた女性と未接種の女性の基線特性は、報告された限りでは非常に類似しており、これらの特性が予想外の発生率を説明するのは困難です。最後に、Dickらによって研究された集団における死産率と早産率は、IMOH [4] が報告した複数年の平均値（それぞれ5.9％対4.6-5％と0.94％対0.6–0.75％）よりもやや高い点に注意が必要です。
結論として、Dickらによる回顧的研究に潜在的なバイアスが存在することをより明確に認識することが重要です。これらのバイアスは、結果の解釈に意味のある補足的な影響を与える可能性があるためです。これは、これらのバイアスをより適切に制御した今後の研究を設計する上で特に重要です。さらに、Dickらの研究におけるバイアスは、妊娠中のCOVID-19ワクチン接種が母体と新生児の転帰に与える影響に関する他の回顧的研究にも存在します。臨床試験のデータがないため、これらの研究は公衆衛生に関する推奨事項の主な根拠となっています。最後に、Dick らによる結果をより包括的に解釈するには、妊娠前に 1 回目のワクチン接種を受けたために研究から除外された 22 人のワクチン接種を受けた女性の妊娠結果、および 1 回だけのワクチン接種を受けた女性の妊娠結果も報告することが重要です。
 

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