【和訳】感染はアルツハイマー病に関与しているのでしょうか？
原著
FBFから教えてもらった論文をDeepLを用いて和訳しました。機械翻訳ですので原著を参照してください。
感染はアルツハイマー病に関与しているのでしょうか？
病原体が認知症の発症に関与しているという説は、かつてほどは特殊な見解ではなくなりましたが、その証拠は依然として決定的なものはありません。
コロラド大学オーロラ校の神経科医であるマリア・ナゲル氏の研究の大部分は、ウイルス感染が神経系に与える影響の解明に焦点を当てています。約10年前、彼女は珍しいパターンに気づきました。これまで安定していた認知症の患者が、帯状疱疹のウイルス感染後に症状が急激に悪化するケースがあったのです。「彼らは1年間で急速に症状が悪化し、介護施設に入所することになりました」と彼女は述べています。
帯状疱疹は、通常は幼少期に水ぼうそうを引き起こした後、数十年休眠状態になる水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）の再活性化によって発症します。激しい痛みを伴う発疹が特徴ですが、近年、臨床医や研究者の間で、VZVがアルツハイマー病や他の認知症の進行を促進する可能性を示す証拠が次第に明らかになってきています。
ナゲル氏らは、ほとんどの人の細胞内に潜伏し、再活性化すると有害な免疫反応を引き起こす VZV やその他のヘルペスウイルスが関与している可能性に焦点を当てています。しかし、数多くの感染因子がアルツハイマー病と関連している可能性を示す証拠があり、一部の研究者は、より一般的な作用機序が働いている可能性があると推測しています。つまり、脳に侵入したほぼすべての病原体が、アルツハイマー病を過度に進行させる可能性があるということです。
アルツハイマー病の研究者たち、かつて懐疑的だった人々を含む多くが、感染が神経変性に寄与する可能性に開かれた姿勢を示しています。「私は長年、そのアイデアに精神的に反対していました」と、ルクセンブルク・エシュ=シュル=アルゼットのルクセンブルク大学で神経炎症の専門家であるマイケル・ヘネカ氏は述べます。現在、ヘネカ氏は「これはさらに研究に値する興味深い仮説です」と述べています。
炎症仮説
歴史的に、アルツハイマー病の研究分野は、アミロイドβとタウタンパク質（病気の特微であるプラークとタングルを形成するタンパク質）を中核に置かない理論に対して、歓迎的ではありませんでした。ヘネカ氏は、1990年代後半に炎症過程の潜在的な役割を調査していた際、この壁に直面しました。「免疫学について言及すると、アミロイドβやタウ派の人々に批判されないだけで幸運だった」と彼は冗談を言います。
以来、彼と他の研究者は、アルツハイマー病と強い炎症反応の関連性を示唆する説得力のある証拠を提示してきました。この炎症反応は神経機能の抑制を招き、アミロイドβプラークとタウタングルの形成を加速させます。「アミロイドが脳に蓄積し始めると、炎症媒介物質は脳脊髄液中に存在します」と、ノースカロライナ大学チャペルヒル校の神経科医グウェン・ガーデン氏は説明します。この炎症の一部は、早期のプラーク形成によるフィードバックループがさらにアミロイドβの凝集を加速させる結果ですが、生活習慣や環境要因も脳内に炎症を促進する環境を作り出し、アルツハイマー病の発症を助長する可能性があります。
炎症の源の一つとして、ウイルスや細菌の感染が挙げられます。しかし、炎症と特定の病原体との関連性を確立することは困難です。オックスフォード大学（イギリス）で神経ウイルス学を研究するルース・イツハキ氏は、アルツハイマー病におけるヘルペスウイルスの役割を早期から提唱し、特に50歳未満の人の2/3が保有するヘルペス単純ウイルス1型（HSV-1）に焦点を当てています。「このウイルスは通常、潜伏状態にあります」と彼女は説明しますが、「免疫抑制や炎症などのイベントが発生すると、再活性化し、直接的なウイルス損傷だけでなく、さらに炎症を引き起こす」と付け加えます。
1990年代から2000年代にかけて、イツハキ氏と研究チームは、アミロイドβ斑にHSV-1のウイルスDNAが含まれていることを示しました。現在、マサチューセッツ州メドフォードのタフツ大学でバイオメディカルエンジニアのデビッド・カプラン氏と共同研究を進めるイッツハキ氏は、ヒト神経細胞培養の3Dモデルを用いて、HSV-1を再活性化しアルツハイマー病の病理を引き起こすトリガーを特定しています。これらのトリガーには、VZV1による活動性感染と反復性頭部外傷2 — 既知の疾患リスク因子 — が含まれます。
神経系に持続する他の病原体、例えばサイトメガロウイルスや様々な細菌も、神経変性を加速する可能性について調査されています。しかし、この潜在性病原体への焦点は狭すぎるかもしれません。ボストンにあるハーバード医科大学のアルツハイマー病研究者、ルドルフ・タンジは、感染に対するより一般的な反応が原因である可能性があると指摘しています。
2010年、タンジ氏と長年の共同研究者であるロバート・モア氏は、アミロイドβがin vitro3で強力な抗菌作用を発揮することを実証しました。この発見から、神経細胞によるアミロイドβの産生は、病原体に対する防御作用である可能性が示唆されました。2018年、2019年に亡くなったモイア氏とタンジ氏は、ヘルペスウイルス感染により、培養したヒト脳細胞およびマウスにおいてアミロイドβの放出と凝集が誘導されることを実証しました4。「アミロイドβは、最終的には微生物の細胞外トラップとして機能するプラークを形成し始めます」とタンジ氏は説明します。
彼は、若い人は、問題になる前に、病原体を含むアミロイドβのクモの巣を効率的に除去する能力があると考えています。しかし、加齢とともにこの能力は低下し、「感染が病状を進行させる：アミロイド斑、タウの絡まり、神経炎症」と彼は言います。
微かな痕跡
細胞培養や動物実験により、感染とアルツハイマー病との関連が示唆されていますが、人間において同様に確固たる証拠を得ることは困難です。
過去 20 年間に、アルツハイマー病やその他の神経変性疾患の患者の脳からウイルス DNA を検出したり、認知症患者の血液中にヘルペスウイルスへの曝露や感染を示す抗体を検出したりする研究が数多く行われてきました。2019 年のレビューでは、8 種類のヘルペスウイルスに関する 60 件近くの臨床研究を評価しましたが、明確な関連性は確認できませんでした5。このレビューを主導したロンドン衛生熱帯医学大学院の疫学者、シャーロット・ウォーレン・ガッシュ氏は、文献は「混乱している」と述べています。「多くの研究は質が低く、サンプル数が非常に少ない研究、交絡因子を調整していない研究、疫学者として選択しないような研究デザインを採用した研究が多かった」と彼女は説明しています。2022年、彼女のチームは、遺伝性アルツハイマー病患者におけるHSV-1に対する循環抗体のレベルを評価し、有意な関連性は見出せませんでした6。
ウォーレン=ガッシュ氏と彼女の同僚によるレビュー以降に行われた一部の研究は、活動性ウイルス感染とアルツハイマー病の関連性を支持する証拠を提供していますが、決定的なものではありません。例えば、ナゲル氏は、コロンビアで遺伝性早期発症アルツハイマー病のリスクが高い大規模な集団を評価した2023年の研究に参加し、ウイルス感染への反応と通常関連する生理学的変化を明らかにしました7。「私たちは、家族性アルツハイマー病患者が嗅球にウイルスプロセスと感染の痕跡を有し、これらの嗅覚中枢に伸びる神経線維の束において、健康な個人と比べて炎症がより強いことを示しました」とナゲルは述べています。ただし、この研究ではウイルス自体を検出する試みは行われていません。
間接的な関連性の証拠を探るため、一部の研究グループは、帯状疱疹（VZVの再活性化を阻止する）のワクチン接種を受けた人が認知症のリスクが低いかどうかを調査してきました。このような関連性を確立しようとする初期の研究は、結果を確信を持って解釈できないバイアスに脆弱でした。「健康への意識が高く、予防医療に興味があり、社会経済的に恵まれた人は、ワクチン接種を受ける可能性が高いことはわかっています」と、カリフォルニア州スタンフォード大学の疫学者パスカール・ゲルツェッツァー氏は述べています。
ゲルツェッツァー氏は、帯状疱疹ワクチンの導入方法に基づく「自然実験」を通じて、このバイアスを克服しようとしています。彼のチームによる研究8は、ワクチン接種開始時に生年月日に基づく接種対象者の年齢制限が設定されていたイングランドとウェールズの電子医療記録を分析しました。「プログラム開始時の年齢が1週間異なるだけで、ワクチン接種を受けるかどうかで大きな差が生じました」とゲルツェッツァー氏は述べています。この2つのコホートの他の人口統計学的特性はほぼ同一でした。研究では、特に女性において、認知症の診断リスクと認知症による死亡リスクの顕著な減少を示す証拠が発見されました。女性の減少率は男性の5倍以上で、男性では観察された保護効果は統計的に有意ではありませんでした。ゲルツェッツァー氏は、データは帯状疱疹ワクチン接種後7年間の追跡期間中に、認知症発症のリスクが約20%減少したことを示していると付け加えています。
ただし、これらの結果は決定的ではなく、ワクチン接種とアルツハイマー病の予防との関連性を示すには、多くの要因が影響する可能性があります。ウォーレン=ガッシュは、認知症は健康記録で過小報告されがちであり、軽度の症状を持つ人が見落とされる可能性があるため、認知症リスクに焦点を当てた研究の結果が歪む可能性があると指摘しています。
興味深いことに、ガーデン氏は、結核やインフルエンザなどの感染症に対するワクチンが認知症予防にも効果があるという疫学的な証拠があると述べています。しかし、この潜在的な利益が、これらの特定の感染症の予防からくるのか、それとも免疫力の向上からくるのかは不明です。
タンジ氏は後者の仮説を支持しています。「ワクチンを接種するたびに、末梢免疫系が活性化され、単球が脳内に侵入してアミロイドの除去を助ける」と、彼は言います。単球とは、感染因子を撃退し、損傷した細胞を除去する免疫細胞の一種です。
医療記録に具体的な診断が記載されていない場合が多く、感染症とアルツハイマー病の関連性を立証するさまざまな試みは困難です。そのため、ゲルツェッツァーの研究は、アルツハイマー病ではなく、認知症全般に焦点を当てています。「単に記録が不十分なのではなく、診断自体が非常に困難な場合が多いのです」とゲルツェッツァーは説明します。その結果、ワクチン接種にはより広範な神経保護効果がある可能性もあります。
実際、感染との関連を探る研究はアルツハイマー病を超えて広がっています。複数の研究が、認知症を含む多様な神経変性疾患がウイルス感染によって進行が加速される可能性を示唆しています。例えば、2023年に米国国立衛生研究所の研究者らが主導した研究では、フィンランドとイギリスの数十万人のデータ分析により、VZVやインフルエンザを含むウイルス感染と神経疾患の発症との間で数十の潜在的な関連性が特定されました。
ベストプラクティス
しかし、アルツハイマー病における感染の役割を解明するには、現在の標準的な手法を超える高度な分析が必要です。ヘルペスウイルスは特に課題です。VZVの再活性化は帯状疱疹を引き起こしますが、他のほとんどのヘルペスウイルスは症状が軽微か無症状です。例えば、HSV-1が再活性化すると口唇ヘルペスが現れます。症状が医療を受診するほど深刻でない場合、診断された活動性感染と認知症の発症との関連を遡及的に確立することは不可能です。
血液中の抗ウイルス抗体を測定することも理想的ではありません。なぜなら、これらの抗体は、脳ではなく体内のどこかでウイルスが再活性化された結果である可能性があるからです。また、脳組織サンプルからウイルスを直接検出することは、超感度の分子手法を必要とするため、極めて困難です。「この研究に対する反発の多くは、解剖標本中のウイルス粒子を検出する技術の問題から来ています」とガーデンは述べています。
ナゲルは、確認された感染を有する人々において、定期的な画像診断、分子プロファイリング、認知機能検査を通じて、感染と認知症の相互作用を長期にわたって追跡することを目指しています。「それが最良の方法だと思います」と彼女は述べています。しかし、これは安価ではありません：彼女は、60人の小規模な研究でも年間最大700万ドルかかる計算をしています。非人間霊長類を用いた小規模な類似研究はより安価ですが、それでも数匹の動物だけで数十万ドルかかる可能性があります。
2023年、国際的な研究者グループがアルツハイマー病病態バイオームイニシアチブ（AlzPI）として結集し、微生物がアルツハイマー病に与える影響について、より体系的で再現性の高い研究を行うためのロードマップを策定しました。これは、研究者がアルツハイマー病とより多くの微生物との関連を暫定的に結びつける中で、特に重要になってきています。例えば、いくつかの研究では、認知症と歯周病の原因となる細菌であるPorphyromonas gingivalis11との関連性が示唆されています。しかし、再び、因果関係を証明することは困難です。タンジ氏は、認知症を患う人々は口腔衛生状態が悪いことが多く、これによりこれらの細菌が口内で増殖し、脳に到達する可能性があると指摘しています。
タンジ氏は、できるだけ多くの新鮮な脳標本から、シーケンスやその他の分子データを体系的に収集することに重点を置くべきだと考えています。これは、彼の研究室でも最優先課題となっています。しかし、彼はまた、こうした研究によって決定的な「酒さ」が明らかになることはなく、むしろ、脳内にアミロイドβが蓄積しやすい状態を作り、アルツハイマー病の発症を助長する一般的な傾向が明らかになるだろうという見解を強めています。「一つの決定的な証拠ではなく、複数の証拠の集まりがあるのです」と彼は言います。そのシナリオでは、1つや2つのウイルスの特定の役割に過度に焦点を当てることは、木を見て森を見ないリスクがあります。
感染のパターンと関連する免疫学的・神経学的反応に焦点を当てた包括的な調査は、したがって、活動的な感染とその後の神経変性との関連を示す確固たる証拠を導き出す可能性があります。ウォーレン=ガッシュは現在、イギリスバイオバンク事業の一環として、50,000人の血清サンプルから細菌やウイルスの感染の痕跡を広く評価する研究を進めています。「特定の病原体が突出するとは思わない——むしろ累積的な負担が重要だ」と彼女は述べています。
これは、肺炎から敗血症まで、脳外での感染の全身的な影響が認知症に寄与する可能性を示す広範な研究結果と一致しています。ウォーレン=ガッシュを含む研究者らが実施した約100万人を対象とした研究では、さまざまな一般的な感染症に感染後、中央値で約5年の追跡期間において、認知症のリスクが50%増加することが示されました。感染が入院を要した場合、リスクはさらに高まりました12。現在、研究者は、これらの観察結果が全身の炎症、脳内の微生物に対する直接的な反応、または高齢者が感染と戦う際の全体的な脆弱性の結果のいずれかであるかを解明するのに苦労しています。
証拠が蓄積されるにつれ、研究者は、一時的な感染症でも認知機能や精神機能に長期的な影響を与える可能性にますます開かれた姿勢を示しています。例えば、ガーデンは、SARS-CoV-2感染後のロングCOVIDに関する進行中の研究や、ウイルス感染が適切に解決されなかった後に発症すると考えられる慢性疲労症候群（筋痛性脳脊髄炎）を例に挙げています。しかし、アルツハイマー病研究分野が歴史的にアミロイド中心の病理学的な枠組みに焦点を当ててきたことを踏まえ、彼女は、研究コミュニティをより複雑で多様な潜在的な疾患プロセスへと導くことが困難な課題であることを認識しています。「一度に複数の要因を分析すると、結果の解釈が非常に困難になります」とガーデンは述べています。「これが、このような問題を解明しようとする際の大きな課題の一つです。」
Nature 640， S8-S10 （2025）
doi： https://doi.org/10.1038/d41586-025-01104-0
参考文献は省略しました。
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