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ACE2依存型のMERSコロナウイルスは高い伝播能力を有しているため世界的な監視と対策が必要である

平庵

FBFからの情報を元にCell誌の今号（2025年3月20日）に掲載されたひとつの総説論文と3つの研究を紹介します。機械翻訳ですので原著を参照してください。


総説
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00160-6?fbclid=IwY2xjawJLViNleHRuA2FlbQIxMAABHfCT88UdT3-PxtPVhLruqTp9kUy8FH6j-TQ9lZcw9hUFbmkX5qieG-LdcQ_aem_qFYqSqHaOz7oKwtx7PeFSQ


【総説の機械翻訳】
Cell誌の今号（2025年3月20日）に掲載された3つの研究により、MERS関連コロナウイルスの多くは、細胞侵入に際して、標準的なメルベコウイルス受容体であるDPP4ではなく、ACE2を利用することが明らかになった。このACE2依存型のMERS関連コロナウイルスは、SARS-CoV-2と同様に高い伝播能力を有し、ヒトへの動物由来感染のリスクをもたらすため、世界的な監視と対策が必要である。


論文ⓐ
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01474-0?fbclid=IwY2xjawJLVlhleHRuA2FlbQIxMAABHfrSIHiScYx3qRkZ6--5HPKSZ7n8SNb6y2olYKDigSgKUPRiuU2jbgU87g_aem_SkPHAUfNR1KEzrG4mQ2uLQ


【ⓐ元論文の機械翻訳（抜粋）】
 MERS関連コロナウイルスにおけるACE2の使用に関する複数の独立した研究


ハイライト
・ヨーロッパの2種類のコウモリ由来のMERS関連コロナウイルスは、受容体としてACE2を使用している
・MOW15-22およびPnNL2018Bは、予期せぬ独特な結合様式によりACE2を認識する
・MOW15-22およびPnNL2018BはヒトのACE2を使用せず、狭いオーソログ特異性を示す
・ACE2 N432の糖鎖修飾は、MOW15-22およびPnNL2018Bによるウイルスの認識を制限します。

要旨
アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体は、さまざまなコロナウイルスによって共有されていますが、受容体結合ドメイン（RBD）の構造は異なります。しかし、これらの収束進化による獲得事象についての我々の理解は、依然として曖昧なままです。ここでは、Pipistrellus nathusii（P.nat）に感染する2種類のMERS関連コロナウイルス（MERSr-CoVs）であるMOW15-22とPnNL2018Bが、狭いオルソログ特異性をもって受容体としてACE2を使用していることを報告します。MOW15-22/PnNL2018B RBD-ACE2複合体のクライオ電子顕微鏡構造は、予想外のまったく異なる結合様式を明らかにし、他の既知のACE2を使用するコロナウイルスから45Å以上離れた位置にマッピングされました。105種の哺乳類のACE2オルソログの機能プロファイリングにより、ACE2 N432の糖鎖修飾がウイルスの認識を制限すること、および強力なウイルス中和活性を持つ可溶性P.natACE2変異体の設計など、宿主嗜好性の決定因子が特定されました。私たちの発見は、ヨーロッパの蝙蝠に存在するメルベコウイルスにおけるACE2の使用法の収束的獲得を明らかにし、コロナウイルスにおけるACE2の認識モードの驚異的な多様性と、この受容体の乱雑性を強調しています。


論文ⓑ
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01475-2?fbclid=IwY2xjawJLVmRleHRuA2FlbQIxMAABHceYsMMU6fQPSlNYivmzqdNSIiF8vI8XYHlpfJ_nYzuPftsE3s4RjtKv_Q_aem_2Zq4TmiWKY-EOeh0C7fexg


【ⓑ元論文の機械翻訳（抜粋）】
HKU5コロナウイルスにおけるACE2受容体利用の進化の分子的基盤


ハイライト
・HKU5はP. abramusのACE2と、コウモリ以外の生物のいくつかのACE2オルソログを受容体として利用します
・ACE2と結合したHKU5 RBDの構造は、侵入を媒介する相互作用の青写真となる
・ACE2の利用は、コロナウイルス科のウイルス間で独立に複数回進化してきた
・HKU5 に対する対策の特定によるアウトブレイク対応

要旨
DPP4 は、最近 ACE2 を利用するアフリカの蝙蝠由来の MERS 関連コロナウイルスが発見されるまで、コロナウイルス科の正統的な受容体と考えられていました。 コロナウイルス科のウイルスにおける ACE2 の利用の程度や多様性、およびそれらの受容体種の指向性については、依然として不明な点が多くあります。今回、我々は、HKU5が、Pipistrellus abramus（P.abr）およびいくつかのコウモリ以外の哺乳類のACE2を利用して、他の既知のACE2利用コロナウイルスとは異なる結合様式で宿主細胞に侵入することを明らかにしました。我々は、受容体種特異性の分子決定因子を定義し、HKU5がヒトACE2を利用できるようにする1つのアミノ酸変異を特定しました。これは、機械学習による感染症対策の原理を証明するものです。MERS-CoVとHKU5は抗原性が著しく異なることを示し、2つの臨床化合物を含むいくつかのHKU5阻害剤を特定しました。 私たちの発見は、コロナウイルスの進化に関する理解を大きく変えるものです。なぜなら、いくつかのMerbecovirusクレードが独自にACE2の利用を進化させてきたからです。また、ヒトへの感染が迫っているウイルスに対する対策を開発するための道筋もつけました。


論文ⓒ
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00144-8?fbclid=IwY2xjawJLVm5leHRuA2FlbQIxMAABHW7UVcJwtjzc_X2q5SRb5fWlYk0GGx5hBh4Rpr4OiULcNS6sxBk6c3yjSQ_aem_l289n5OUJB1uX2Hwin-vNA

【ⓒ元論文の機械翻訳（抜粋）】
コウモリに感染するメルベコウイルス HKU5-CoV 系統2は、ヒトのACE2を細胞侵入受容体として利用することができます。


ハイライト
・コウモリから、HKU5コロナウイルス系統（HKU5-CoV-2）が発見されました
・コウモリHKU5-CoV-2は、ヒトのACE2受容体と複数の種から得られたACE2オルソログを利用します
・コウモリ由来のHKU5-CoV-2のRBDは、他のコロナウイルスとは異なる結合様式でヒトACE2と結合する
・コウモリ由来のHKU5-CoV-2は単離され、ヒトACE2を発現する細胞に感染することが確認された 

要旨
メルベコロナウイルスは、遺伝的に多様性のある4つのウイルス種から構成されています。すなわち、MERS関連コロナウイルス、TylonycterisコウモリコロナウイルスHKU4、PipistrellusコウモリコロナウイルスHKU5、ハリネズミコロナウイルス1です。しかし、動物由来のMERSコロナウイルスがヒトに感染するリスクについては、まだ調査の余地があります。ここでは、ヒトアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）を機能的受容体として効率的に利用し、幅広い宿主嗜好性を示すコウモリから、HKU5-CoV系統2（HKU5-CoV-2）が発見されたことを報告します。HKU5-CoV-2の受容体結合ドメイン（RBD）とヒトACE2の複合体の低温電子顕微鏡（cryo-EM）解析により、他のACE2を利用するマーベコウイルスとは全く異なる結合様式が明らかになりました。RBDの足跡は、ACE2を利用するサルベコウイルスおよびNL63とほぼ共通しています。構造および機能分析により、HKU5-CoV-2は系統1のHKU5-CoVよりもヒトACE2への適応性が高いことが示唆されています。HKU5-CoV-2は、ヒトACE2を発現する細胞株およびヒト呼吸器および腸管オルガノイドに感染します。この研究により、ヒトACE2を効率的に利用するコウモリ由来のHKU5-CoVの独特な系統が明らかになり、その人獣共通感染症リスクが浮き彫りになりました。
 


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