スタンフォード大学医学部の研究により、自己免疫疾患とがんに重要な免疫スイッチが特定されました
この記事をDeepLを用いて和訳しました。機械翻訳ですので原文を参照してください。
スタンフォード大学医学部の研究により、自己免疫疾患とがんに重要な免疫スイッチが特定されました
クリスタ・コンガー記者 2025/12/15
スタンフォード大学医学部の研究者により、赤血球の生成に関与する分子が、末梢免疫寛容を通じて免疫系が体内の細胞を攻撃するか無視するかを決定することが明らかになりました。
スタンフォード大学医学部の研究者らは、免疫細胞が体内を巡回中に遭遇する細胞を攻撃するか、あるいは共存するか、その選択を単一のシグナル伝達経路が制御していることを発見しました。この経路を操作することで、がん、自己免疫疾患、臓器移植を必要とする疾患など、様々な病態に対する免疫応答を切り替え、治療が可能になる可能性があります。
マウスを用いた本研究は、健康な組織への不適切な攻撃を防ぐ重要な免疫機能のメカニズムを明らかにしました。末梢免疫寛容と呼ばれるこの機能において、調節性T細胞（Tregs、ティーレッグスと発音）が主要な役割を担うことが、1990年代後半の一連の発見で初めて解明されました。この発見は、2025年のノーベル生理学・医学賞を受賞したばかりです。
病理学教授のエドガー・エングルマン医学博士は次のように述べています。「ノーベル賞は、制御性T細胞（Tregs）の同定と免疫寛容におけるその役割に対して授与されましたが、当時はその活性化要因は不明でした。今回、1型従来型樹状細胞と呼ばれる樹状細胞の一群におけるエリスロポエチン（EPO）シグナル伝達経路が活性化要因であることを解明できたことは、非常に興奮すべき発見です。この経路の操作が、将来的には幅広い疾患の治療に活用されると確信しております。」
スタンフォード癌研究所所属のイングルマン博士は、12月10日付『ネイチャー』誌に掲載された研究論文の筆頭著者です。本研究の筆頭著者は上級研究員である張翔悦博士（PhD）です。
自己に対する耐性の構築
「自己」に対する免疫寛容の構築は極めて重要であり、二段階のプロセスで進行します。第一段階である中枢性免疫寛容は骨髄と胸腺で起こり、B細胞とT細胞が最初の選別を受け、自己反応性細胞が血液中へ放出される前に除去または再プログラムされます。第二段階の末梢性免疫寛容は、この最初の選別を逃れた循環細胞をスクリーニングするバックアップ機能として働きます。
その重要性は極めて高いものです。過剰に活発な免疫系が健康な組織を攻撃すると、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、糖尿病などの自己免疫疾患を引き起こします。逆に、免疫応答が過度に寛容（あるいは受容的）すぎると、がん細胞が免疫による破壊を逃れ、むしろ握手と背中を叩くような形で送り出されてしまうのです。
免疫系の反応——脅威か歓迎か——はTregsによって制御されており、これらはT細胞やB細胞と呼ばれる他の免疫細胞の不適切な攻撃衝動を抑制します。
「危険な免疫反応を抑制するためにTregsが必要とされる状況下で、それらを誘導または活性化させるメカニズムは未だ解明されていませんでした」とエンゲルマン氏は述べました。「我々はこのメカニズムを発見しただけでなく、そのオン・オフを切り替える方法も解明しました」
研究者らは、まずマウスで、その後ヒトで確認された実験的手法を採用しました。胸腺、脾臓、リンパ節——これらは全て免疫細胞が集まる部位です——を放射線照射することで、樹状細胞などの抗原提示細胞を比較的無傷のまま残しつつ、多くのT細胞やB細胞を死滅させるのです。この「全身リンパ組織照射」と呼ばれる治療法は、移植を受けた患者の免疫系を再プログラムし、遺伝子的に適合しない移植細胞や臓器を恒久的に許容させる効果があります。
「自己免疫疾患の治療に耐容性を誘導するだけでなく、がん細胞や生命を脅かす感染症に対して強力な免疫反応を引き起こすという二重の機会が生まれます」
しかし樹状細胞は単独で作用するのではなく、T細胞を含む他の免疫細胞を動員してその使命を果たします。
「Tregを含む全てのT細胞は、まず抗原と呼ばれる構造体を提示され、その受容体によって認識される必要があります。これにより細胞は成熟T細胞へと分化し、標的を攻撃するか、あるいはその標的に対する免疫応答を抑制するようになるのです」とエンゲルマン博士は説明しました。「張博士と私は、この耐容または活性化の過程は抗原提示細胞によって開始されなければならないと推論しました。」
第1型従来型樹状細胞（cDC1）は、死細胞や死にかけている細胞、病原体を貪食し、それらの細胞断片をT細胞向けの免疫学的「釣り餌」のように提示することを専門としています。
cDC1が免疫寛容の発達にどのように関与しているかを解明するため、張博士とエンゲルマン博士は、全身リンパ組織照射後のマウスにおいて、cDC1が発現する遺伝子の変化の有無と様式を調査することにしました。その結果、エリスロポエチン受容体をコードする遺伝子（EPOR）が、照射された動物のcDC1においてはるかに高いレベルで発現していること、また、それらの動物の血液循環中ではエリスロポエチン（EPO）のレベルが上昇していることが判明しました。
EPOのもう一つの役割
通常であれば、これは大きな驚きであったはずです。エリスロポエチンは赤血球産生の主要な促進因子としてよく知られており、この機能にちなんで命名されました（「erythro」は「赤」、「poietin」は「産生する」を意味します）。しかし、Engleman、Zhangら研究チームは今回、抗原提示細胞であるcDC1（細胞関連抗原に対するT細胞応答を調整する細胞）におけるEPORを介したシグナル伝達が、免疫寛容を制御する中枢スイッチとして機能することを明らかにしました。先行研究では、免疫学的に「冷たい」腫瘍が産生するEPOがマクロファージに作用することで抗腫瘍免疫を抑制できることも同チームが実証しています。これらの発見を総合すると、EPO-EPOR軸は免疫バランスの根本的な調節因子として確立され、その影響は樹状細胞を介したT細胞のプログラミングから、より広範な免疫調節にまで及ぶことが示されました。
張氏が遺伝子操作によりcDC1がEPORを発現する能力を欠損させたマウスでは、全身リンパ組織照射後に不適合組織の移植を拒絶しました。これはEPOシグナル伝達経路が免疫寛容の発現に不可欠であることを決定的に示しています。しかし、もう一つ興味深い発見がありました。
「私にとって非常に意外だったのは、cDC1上のEPO受容体を除去または遮断すると、単に耐容性の発現が阻害されるだけではないということです」とエンゲルマン氏は述べました。「むしろ、これらのcDC1細胞は強力な免疫応答誘導細胞、すなわちスーパー刺激細胞へと変貌するのです。自己免疫疾患治療のための耐性誘導だけでなく、がん細胞や生命を脅かす感染症に対する強力な免疫応答を引き起こすという二重の可能性が存在するのです」
本質的に、cDC1細胞は、死滅した細胞や死にかけている細胞（自己由来・非自己由来を問わず）、ならびに病原体を捕捉・貪食することで環境を継続的にサンプリングし、それらの細胞断片を表面に提示します。これにより、キラーT細胞、ヘルパーT細胞、Treg細胞など、多様なT細胞による認識が可能となるのです。EPOがcDC1上のEPO受容体と相互作用すると、細胞は一連の成熟過程を開始し、その結果として耐容を促進し、その抗原に対する免疫応答を抑制するTregを選択的に活性化させます。
「このメカニズムは、自己免疫疾患を防ぐ生理的耐容に必要であるだけでなく、がんや一部の感染性病原体によって悪用されることが多く、それらが免疫攻撃を回避する能力を可能にしています」とエンゲルマン氏は述べています。
逆に、cDC1からEPO受容体を除去すると、免疫抵抗性メラノーマまたは大腸癌腫瘍を有するマウスにおいて腫瘍退縮が認められました。
「この基礎的なメカニズムが発見されるまでに長い年月を要したことは興味深いことです」とエンゲルマン氏は述べています。「EPOの主要な機能がこれであり、赤血球形成への影響は二次的なものである可能性さえあります。これらの知見が多くの研究の火付け役となることは間違いありません」
本研究には、ドイツ・テュービンゲン大学、デューク大学、カリフォルニア大学サンフランシスコ校、国際感染症研究センター、ImmunEdge社、ニューヨーク血液センター、ライデン大学医療センター、セント・ジュード小児研究病院、シンシナティ大学医学部、マルセイユ・ルミニー免疫学センター（エクス＝マルセイユ大学）の研究者が参加しました。
本研究は米国国立衛生研究所（助成金番号：CA244114、U54 CA274511、CA251174、P01 HL149626）より資金提供を受けました。
張氏はImmunEdge Inc.の共同創業者兼株主です。エンゲルマン氏はImmunEdge Inc.の創業者、株主、取締役です。張氏とエンゲルマン氏は、PCT/US2023/063997「エポ受容体アゴニストおよびアンタゴニスト」のスタンフォード大学関連発明者です。
スタンフォード・メディシンについて
スタンフォード・メディシンは、スタンフォード大学医学部ならびに成人・小児医療提供システムからなる統合学術医療システムです。共同研究、教育、患者への臨床ケアを通じて、生物医学の潜在能力を最大限に活用しております。詳細はmed.stanford.eduをご覧ください。
記事のトピック：
シニアサイエンスライター、クリスタ・コンガー博士（1999年博士号取得）は、がん、幹細胞、皮膚科学、発生生物学、内分泌学、病理学、血液学、放射線腫瘍学、LGBTQ+関連問題を担当しております。カリフォルニア大学バークレー校にて生化学の学士号を取得されました。
関連論文
関連論文の機械翻訳（抜粋）
cDC1上のエリスロポエチン受容体が免疫寛容を決定する
要旨
第1型従来型樹状細胞（cDC1）は、そのエフェロサイトーシス1および交差提示能2において特異的であり、抗原特異的T細胞免疫3または寛容4,5,6,7,8をもたらします。しかしながら、cDC1の寛容誘導機能の基盤となるメカニズムは、依然としてほとんど解明されていません。本研究では、エリスロポエチン受容体（EPOR）がcDC1の耐容性機能と抗原特異的T細胞応答の閾値を決定する重要なスイッチとして機能することを示しました。全リンパ組織照射による同種移植耐性9,10において、cDC1はEPOR発現を上昇させます。また、cDC1におけるEPORの条件付きノックアウトは、抗原特異的なFOXP3+制御性T（Treg）細胞の誘導および増殖を減少させ、同種移植拒絶を引き起こします。そのメカニズムとして、EPORは脾臓cDC1sのエフェロサイトーシス誘導性耐容性成熟7,11を促進し、インテグリンβ8遺伝子12（Itgb8）の発現増加を特徴とする後期CCR7+ cDC1sへと分化させます。また、cDC1sにおけるItgb8の条件付きノックアウトは、全リンパ組織照射と抗胸腺細胞血清による耐容性誘導を阻害します。末梢リンパ節へ移行するcDC1はEPORを優先的に発現し、そのFOXP3+ Treg細胞誘導能はエリスロポエチンによって増強されます。逆に、EPORの喪失は末梢リンパ節移行性および脾臓CCR7+ cDC1の免疫原性成熟を可能とし、MHCクラスIIおよびクラスIを介した抗原提示、交差提示、共刺激に関与する遺伝子の発現を上昇させます。cDC1におけるEPOR欠損は、抗腫瘍T細胞免疫を強化することで腫瘍増殖を抑制します。特に、腫瘍ドレーニングリンパ節における前駆体性消耗腫瘍抗原特異的CD8+T細胞13の生成を増加させ、腫瘍内でのその維持を支持すると同時に、腫瘍内Treg細胞を減少させます。cDC1上のEPORを標的としてT細胞免疫寛容を誘導または抑制することは、様々な疾患の治療に潜在的な可能性を有しています。
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