【仮説】新型コロナmRNAワクチンとアルツハイマー病、パーキンソン症候群との関係

2025年1月16日 16:57

こちらのブログで紹介した二つの医学論文（ⓐⓑ）から「新型コロナmRNAワクチンのスパイクタンパクがアルツハイマー病やパーキンソン病の発症や悪化に関与する」という作業仮説（可能性）を提唱することができます。

論文ⓐ　nature communications　2025年1月

「マクロファージのNLRP3-ガスダーミンDの活性化は、マウスの末梢炎症時にインターロイキン-1β非依存性の好中球走化性を介して血液脳関門の機能を損なう」
ちなみに、NLRP3インフラマソームの異常な活性化は、これまでアルツハイマー病やパーキンソン病を含む神経疾患の病態と進行に関与していることが指摘されています。

論文の機械翻訳（抜粋）
マウスの末梢炎症におけるミクログリアのNLRP3-ガスダーミンDの活性化は、インターロイキン-1β非依存性の好中球走化性により血液脳関門の完全性を損なう
要約
血液脳関門（BBB）の崩壊は神経炎症の主な要因ですが、生理学的条件下におけるBBBの透過性を支配する生物学的プロセスは依然として不明です。本研究では、末梢炎症の刺激によるBBBの崩壊におけるNLRP3インフラマソームの役割を調査しました。腹腔内へのリポ多糖の反復投与は、NLRP3依存性の血液脳関門の透過性亢進と、脳へのミエロイド細胞の浸潤を引き起こします。NLRP3を細胞特異的に過剰活性化したマウスモデルを使用して、末梢炎症による血液脳関門の破壊にはミクログリアのNLRP3の活性化が不可欠であることを特定しました。逆に、NLRP3とミクログリアのガスダーミンD（GSDMD）の欠損は、リポ多糖による血液脳関門の破壊を著しく減弱させます。注目すべきことに、IL-1βはNLRP3-GSDMDを介したBBBの破壊には必要ありません。その代わり、ミクログリアのNLRP3-GSDMD軸は、GDF-15の産生を介して、CXCLケモカインとマトリックスメタロプロテアーゼをBBB周辺でアップレギュレートし、CXCR2を含む好中球の動員を促進します。好中球の浸潤とマトリックスメタロプロテアーゼ活性を阻害すると、NLRP3を介したBBBの障害が大幅に減少します。これらの知見は、NLRP3が媒介するケモカイン産生がBBBの崩壊に重要な役割を果たしていることを明らかにしており、神経炎症を緩和する潜在的な治療標的を示唆しています。

論文ⓑ　nature communications　2022年11月

「SARS-CoV-2はスパイクタンパクを介してヒトミクログリアのNLRP3インフラマソーム活性化を促進する」

論文の機械翻訳（抜粋）
SARS-CoV-2は、スパイクタンパク質を介して、ヒトのミクログリアにおけるNLRP3インフラマソームの活性化を促進します。
要約
2019年新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は主に呼吸器疾患ですが、SARS-CoV-2感染症が重篤な神経症状を引き起こす可能性があることを示す報告が増加しています。その中には、パーキンソン病の可能性が高い症例の急増も含まれます。ミクログリアのNLRP3インフラマソームの活性化は神経変性の主な要因であるため、本研究では、SARS-CoV-2がミクログリアのNLRP3インフラマソームの活性化を促進する可能性について調査しました。ヒトアンジオテンシン変換酵素2（hACE2）を発現するトランスジェニックマウスへのSARS-CoV-2感染を、COVID-19の前臨床モデルとして使用し、感染していないマウスと比較して、脳内にウイルスが存在すること、ミクログリアの活性化、およびNLRP3インフラマソームのアップレギュレーションを確認しました。次に、ヒト単球由来ミクログリアのモデルを用いて、SARS-CoV-2 株はウイルス複製がなくてもヒトミクログリアに結合し侵入できることを確認しました。このウイルスとミクログリアの相互作用は、別のプライミングシグナルがなくても、直接強力なインフラマソームの活性化を誘導しました。メカニズム的には、精製した SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質が、ACE2依存的に、LPSでプライミングしたミクログリアにおいて NLRP3 インフラマソームを活性化することを実証しました。また、スパイクタンパク質はNF-κBシグナル伝達を介してミクログリアにおけるインフラマソームを活性化し、ATP、ナイジェリン、α-シヌクレインのいずれかによる活性化を可能にします。注目すべきは、α-シヌクレイン線維の存在下では、SARS-CoV-2およびスパイクタンパク質を介したミクログリアインフラマソームの活性化が大幅に増強され、NLRP3阻害によって完全に消失したことです。最後に、SARS-CoV-2に感染したhACE2マウスに、感染後にNLRP3阻害薬MCC950を経口投与したところ、ミクログリアインフラマソームの活性化が大幅に抑制され、未処置のSARS-CoV-2感染マウスと比較して生存率が向上しました。これらの結果は、SARS-CoV-2によるミクログリアの自然免疫活性化の可能性のあるメカニズムを裏付けるものであり、COVID-19感染者におけるパーキンソン病に似た神経症状の発症に対する脆弱性の増加を説明し、介入の潜在的な治療法の可能性を示唆しています。

ご来訪ありがとうございます。