【和訳】AIプラットフォームを使用した、COVID-19の原因ウイルスSARS-CoV-2に対する経口治療薬の特定
原著
COVID-19の原因ウイルスSARS-CoV-2に対する経口治療薬の特定についての論文を、DeepLを用いて和訳しました。機械翻訳ですので原著を参照してください。
【和訳】AIプラットフォームを使用した、COVID-19の原因ウイルスSARS-CoV-2に対する経口治療薬の特定
要約
目的：本研究では、ヒトのタンパク質ネットワーク内での相互作用に基づいて抗ウイルス薬を発見するために設計された高度な計算パイプラインであるeVirを紹介します。特にリソースが限られた国々では、感染症（例えば、COVID-19）に対する費用対効果の高い治療薬が緊急に必要とされています。そのため、私たちのチームは現在使用されている経口療法の転用機会を模索する人工知能（AI）システムを考案しました。eVirシステムは、ウイルスのライフサイクルの基本段階である「侵入」、「融合」、「複製」を妨害することが知られているヒトタンパク質の断片である抗ウイルスペプチド（AVP）の効果を反映する医薬品化合物を特定することで動作します。eVirは、ヒトタンパク質-タンパク質相互作用ネットワークに対する既知および予測される影響を分析することで、特定の化合物の抗ウイルス効果を推定します。この革新的なアプローチは、SARS-CoV-2やペプチドデータが利用可能なあらゆるウイルスに対する医薬品転用のための有望なプラットフォームを提供します。
方法：eVir AI ソフトウェア・パイプラインは、オープンソースのデータセットから生成された薬物-タンパク質およびタンパク質-タンパク質相互作用ネットワークを処理します。eVir は、グラフ埋め込み技術である Node2Vec を使用して、薬物とタンパク質の間の微妙なつながりを理解します。埋め込みは、Siamese Network (SNet) および MLPs にそれぞれ入力され、薬物と AVP の間の類似性を評価するために、侵入、融合、複製の各メカニズムに合わせて調整されます。SNetとMLPから生成されたスコアは、プラット確率較正を受け、薬剤の潜在的な抗ウイルス効果を測定する統一スコアに統合されます。この統合アプローチは、薬剤の特定の信頼性を高めることを目指しており、抗ウイルス効果の高い治療候補物質を検出するための潜在的なソリューションを提供します。特定された化合物のいくつかは、SARS-CoV-2に感染した肺がん細胞（Calu-3）で有効性と毒性を試験されました。 さらに、SARS-CoV-2に感染したK18-hACE2マウスで有効性と毒性を特定するために、リード化合物が特定されました。
計算予測：SNetは、類似および非類似の薬物ペアを97.28%の精度と99.47%のAUCで確実に区別しました。これらのネットワークを通じて特定された主要化合物には、亜鉛、メベンダゾール、レボメノール、ゲフィチニブ、ニコラスアミド、イマチニブが含まれています。注目すべきは、メベンダゾールと亜鉛が最も高い類似スコアを示した一方で、イマチニブ、レボメノール、ゲフィチニブもトップ20にランクインしており、これらの化合物が薬理学的にも高い可能性を示唆していることです。説明可能なAIを用いたタンパク質結合分析のさらなる調査では、ネットワークの因果関係の逆行分析に焦点を当てました。メベンダゾールとイマチニブのタンパク質相互作用スコアは、CDPK1、VEGF2、ABL1、およびいくつかのチロシンタンパク質キナーゼなどの注目すべきタンパク質に対するそれらの効果を明らかにしました。
ラボでの研究：本研究では、メベンダゾール、ゲフィチニブ、トポテカン、そしてある程度カルフィルゾミブが、IC50値がレムデシビルの値に近いかそれ以下で、R2>0.91の信頼性の高い曲線を示し、Calu-3細胞におけるIC50濃度では細胞毒性は認められませんでした。シクロスポリンAは抗ウイルス活性を示しましたが、非定型の薬物反応曲線と低いR2を示し、これは化合物の用量非依存性の毒性によるものです。さらに、ニコラスアミドは高い信頼性で定型の薬物反応曲線を示しましたが、その固有の細胞毒性は、真の抗ウイルス作用ではなく細胞損傷を反映することで、真の抗ウイルス効果を誤って表現する要因となる可能性があります。レムデシビルは対照化合物として用いられ、提出された試験物質と並行して評価され、アッセイの全体的な結果を裏付ける従来の薬物反応曲線が得られました。メベンダゾールは細胞研究により非毒性濃度で有効性が確認され、さらに SARS-CoV-2 に感染したマウスで評価されました。SARS-CoV-2に感染したK18-hACE2マウスにメベンダゾールを投与したところ、プラセボコントロール群と比較して、肺のウイルス量がそれぞれ44.2%減少しました。 体重および評価したすべての臨床化学検査（すなわち、腎臓および肝臓酵素）に、異なる治療群間で有意な差は認められませんでした。
結論：この研究は、既存の化合物をCOVID-19の治療に転用する可能性を強調しています。我々の予備調査結果は、SARS-CoV-2に対してin vitroおよびin vivoの両方で、特にメベンダゾールを含むいくつかの化合物の治療効果を強調しています。調査した薬物のうち、特にメベンダゾールは、適応外使用の薬物です。費用対効果の面から、SARS-CoV-2に対する経済的な治療法として位置づけられます。
キーワード：COVID-19、SARS-CoV-2、抗ウイルス活性、抗ウイルスペプチド、人工知能、感染症、経口治療薬、シアメンスネットワーク。
メベンダゾール能書
https://pins.japic.or.jp/pdf/newPINS/00017020.pdf
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