プラスチック汚染危機がもたらす発がん性の影響

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プラスチック汚染危機がもたらす発がん性の影響

ジェイソン・A・ソマレッリ , ジェイソン・W・アーノルド , アンドルー・B・ウェスト

20世紀初頭における合成プラスチックポリマーの発明は、私たちの日常生活のほぼあらゆる側面を劇的に変えました。建築資材から医療機器、食品包装に至るまで、プラスチックは現代の生活に深く浸透しています。その幅広い用途、耐久性、そしてコストパフォーマンスの高さから、無数の用途で広く採用されるようになりました。プラスチックは単一の物質ではなく、7つの広範な炭化水素ポリマーのグループを総称する言葉です。ポリマーの形態や機能の多様性は、材料特性を変化させるためにポリマーと混合される数千種類のプラスチック添加剤によって、さらに強化されています。

プラスチックは当初、その機能的多様性と耐久性が高く評価されていましたが、これらの利点こそが、その後急速に拡大するプラスチック汚染の危機を招くこととなりました。1960年代にプラスチックの生産量は増加し始め、その勢いは加速し続けており、現在では世界中で年間約4億トンが生産されています。プラスチックは今や、世界で最も遍在する人工物質となっています。プラスチックは環境に放出されると汚染物質となり、物理的または毒性学的な損傷を通じて環境や健康に悪影響を及ぼす可能性があります。2016年から2040年の間に、世界全体で推定7億1000万トンのプラスチック汚染が発生すると予測されています（1）。プラスチック汚染の累積質量は、地球上のすべての生物の総量を超え、分子・細胞レベルから個体群・生態系レベルに至るまで、生物の組織構造のあらゆるスケールにおいて、数多くの潜在的な悪影響をもたらすことになります（2）。その耐久性ゆえに、たとえ今日プラスチックの生産が停止したとしても、プラスチックは長期間にわたり、世代を超えて残る汚染物質であり続けるでしょう。プラスチック汚染の危機が広く認識されるようになったのは、1990年代に北太平洋亜熱帯循環域内にプラスチック廃棄物が蓄積した広大な領域である「太平洋ゴミベルト」が発見されたことがきっかけでした。その後、海洋循環域内でプラスチック廃棄物がさらに蓄積していることが相次いで発見され、この問題の深刻化が広く認識されるようになりました（3）。当初の懸念は、主に人間による自然環境や野生生物への環境被害に焦点が当てられていました。近年、人間の組織内にプラスチックが蓄積しているという報告が相次ぎ、この問題への注目がさらに高まっています。

マイクロプラスチックおよびナノプラスチックの摂取による健康への影響

特に懸念されるのは、私たちが日常的に摂取しているマイクロプラスチックおよびナノプラスチック（MNPs）です。これらはそれぞれ、5mm未満および1μm未満の粒子と定義されています。MNPsは食品、水、室内空気中に存在し、人間が数十万個の粒子を摂取することで、年間100mgから5グラム以上に及ぶプラスチックの累積量が体内に取り込まれることになります。ナノプラスチックに関連する生体利用率の明らかな上昇や、ヒトの脳内での直接検出（4）が報告されているにもかかわらず、現在の技術ではこれらの粒子を測定することが困難であるため、1日に摂取されるナノプラスチック粒子の数についてはほとんど知られていません。摂取量は、食習慣、水源、および空気中の曝露に関連していると考えられています。ナノプラスチックは組織を通過し、細胞膜を貫通したり、能動的に取り込まれたりすることさえあります。レーザー直接赤外分光法や熱分解-ガスクロマトグラフィー／質量分析法といった最先端の技術を用いることで、肺、消化管、血液、心臓、精巣、胎盤、母乳、脳など、複数のヒト組織からMNPが検出されています。我々が報告したように、2000年代から2020年代にかけて死亡者の脳内におけるナノプラスチックの増加が示されているように、ここ数十年でプラスチックの蓄積は増加しています（4）。

組織内におけるMNPの存在は不活性なものではなく、複数のヒトの病態と関連していることが示されていますが、疾患との因果関係はまだ明らかではありません。例えば、2024年の画期的な研究において、研究者らは、頸動脈プラーク内のマクロファージにおけるMNPの存在と、心筋梗塞、脳卒中、または死亡のリスク上昇との関連を報告しました（5）。同様に、脳内のMNPに関する我々の分析では、認知症患者の脳においてMNPの濃度が高いことが明らかになりました（4）。しかし、MNPはその親油性のため、リスクや疾患の進行を促進する脂質関連の病理変化と切り離して考えることは難しいかもしれません。MNP、特にナノプラスチックへの曝露や蓄積がもたらす影響を理解するためには、サーベイランスとモデリングの両面において、さらなる研究が明らかに必要とされています。

プラスチックへの曝露は特定のがんのリスクと相関しています

MNPの慢性的な摂取と特定のがんのリスクとの関連性が、ますます懸念されています。全体像はまだ完全には明らかではありませんが、複数の研究分野からの証拠が蓄積しており、さらなる調査が必要であることが示唆されています。プラスチックの発がん性影響に関する手がかりの一つは、職場での曝露に見出すことができます。ポリ塩化ビニル（PVC）のマイクロプラスチックに曝露された労働者は、血管肉腫や肝細胞癌などの肝臓がんのリスクが高まっており、プラスチックやゴムの製造に従事する人々は、乳がん、肺がん、前立腺がん、肝臓がん、胃がん、腎臓がんのリスクが高まっています（6、7）。

もう一つの手がかりは、公衆衛生のレベルに見られます。35～50歳の個人における若年性がんの発生率が不安を覚えるほど上昇しており、この年齢層に関連する環境的要因や生活習慣の変化（あるいはその両方）が示唆されています。この年齢層は、プラスチックの摂取率の上昇をもたらした「近代化された」世界に生まれた世代に相当し、プラスチックの慢性的な摂取がこれらのがんリスクの上昇を促進しているという仮説が提唱されています。この仮説と一致して、大腸がんの検体では、がんではない大腸組織と比較してMNPの濃度の上昇が観察されています（8）。また、魚にMNPを投与した実験では、肝臓の腫瘍発生率の増加が示されています（9）。現在の観察結果はあくまで相関関係を示すに過ぎず、米国における35～50歳の世代は、プラスチック廃棄物の蓄積に加え、抗生物質の使用変化や加工食品の食事への広範な取り入れなど、解釈を複雑にする可能性のある多くの社会的変化を経験しています。潜在的に関与している複数の変数を解きほぐすためには、大規模かつ綿密に設計された疫学研究が必要です。しかし、MNPの中でもおそらく最も懸念される生物学的形態であるナノプラスチックを測定するより優れた技術がなければ、監視活動は不完全なものとなる可能性があります。また現在、より大きなマイクロプラスチックが環境中でどのように断片化・分解するかについての知見が不足しているため、それらが生体利用可能なナノプラスチックの代用指標となり得るかどうかは明らかではありません。この問題を解決するには、協調的かつ大規模な学際的な取り組みが必要となります。困難な課題ではありますが、マイクロプラスチックが公衆衛生に与える影響を完全に理解するために必要な取り組みは、そもそもプラスチックを開発するために当初費やされた規模や研究成果に比べれば、ごくわずかな活動に過ぎないでしょう。

MNPによる炎症、酸化ストレス、および腸内微生物叢の変化

慢性的なMNP曝露が生物学的影響を促進する潜在的なメカニズムの一つは、非遺伝毒性かつがん細胞外因性のメカニズムを介したものかもしれません。これがどのように起こるかを理解するには、まずMNPを可溶性毒素ではなく、粒子状物質（PM）として捉える必要があります。特定のサイズ（例：2.5μm未満）のPMは、既知の発がん性物質です。しかし、PM2.5は変異原ではありません。むしろ、PM2.5は慢性炎症を誘発することでがん促進作用を発揮し、それががんの増殖を許容する微小環境を作り出します。PM2.5の炎症作用は、少なくとも部分的にはマクロファージを介して引き起こされます。マクロファージは異物を認識して貪食し、「危険」シグナルを発します。炎症を起こしたマクロファージは、増殖促進性のEGFR変異を有する少数の癌細胞と共培養されると、癌細胞の増殖を促進します（10）。マクロファージは、PM2.5と同様のメカニズムでMNPを認識し、ファゴサイトーシスによってプラスチック粒子を貪食し、炎症誘発シグナルを誘導する可能性があります（図1）。プラスチックの摂取はまた、腸の透過性を高め、腸内細菌叢の構成や機能を変化させ、これがさらに炎症を悪化させる可能性があります。これにより、一部の人々において腸管内の慢性炎症が誘発されると考えられます。ここ数十年の食生活や腸内細菌叢における広範な変化と相まって、MNPへの曝露は、がんの増殖を許容しやすい微小環境を作り出すことで、がんの増殖を悪化させる可能性があります。この仮説をさらに検証するためには、厳密なin vivo研究が必要であり、これらの分析では、プラスチックの種類、形状・サイズ・化学的性質の不均一性、および生物の基礎となる食生活や関連する腸内細菌叢の差異を慎重に考慮する必要があります（11）。この仮説を支持する証拠として、マウスにおける環境的に現実的な濃度のポリエチレンMNPの経口曝露に関する研究では、IL-1β産生マクロファージを介した結腸におけるT細胞の消耗の増加が示されています（12）。

図1. プラスチック摂取によるがん関連の影響。

炎症誘発シグナルに加え、細胞や組織によるMNPの物理的取り込みは酸化ストレスを誘発し、これが変異率の上昇やがん発症の可能性を高める可能性があります（13）（図1）。MNPによる酸化ストレスの発生の根底にある正確な生物物理学的および分子メカニズムを解明することは、より有害なMNPの特定の特徴を明らかにする手がかりとなる可能性があります。例えば、MNPに関する実験室での研究の多くは、未処理のポリスチレンやその他のポリマーで作られた市販の球体を使用していますが、自然界で摂取されるMNPは、風化、サイズ分布、真円度、材料特性、および化学組成において、市販のMNP球体とは著しい違いを示しています。今後の研究において、環境に関連するMNPを生成・活用するための標準化された手法を開発する必要性が高まっています。生理学的濃度で適用された環境関連物質を用いたこのような研究は、MNPが疾患の連鎖とどのように相互作用するかを理解する上で極めて重要となります。

MNPとヒトの細胞や組織との相互作用に加え、がんの文脈における微生物とMNPの相互作用については、依然としてほとんど解明されていません。微生物と宿主との直接的な相互作用が炎症反応に影響を与えることが示されており、微生物群集内の組成変化はがんの発症や進行と関連していることが分かっています。MNPは、こうした動態において重要な役割を果たしている可能性があります。環境微生物叢において実証されているように（14）、MNPは宿主の免疫機能とは独立して、微生物群集の機能と組成の両方を変化させます。これは、炎症の活性化や腸管バリア機能といった宿主因子が考慮された場合、より劇的な調節が可能であることを示唆しています。プラスチック自体、特に風化した天然のプラスチックは、細菌群集を宿すニッチとして機能し得ます。また、摂取されたプラスチックは、さらなる炎症促進特性を持つ生物を腸内微生物叢に導入し、腫瘍増殖に有利な微小環境をさらに促進する可能性があります。

プラスチック添加物はさらなる発がん性を引き起こす可能性があります

プラスチック摂取の影響は、プラスチック添加物の存在によってさらに悪化する可能性があります。添加物には、意図的または意図せずに配合され、プラスチックと非共有結合で結合している化学物質が含まれます。添加物はプラスチック重量の大部分（場合によっては50% w/vを超える）を占めることがあり、化学的に多様であり、その組成はポリマーの種類、製品、機能によって異なります（15）。当チームの研究によると、プラスチック添加物には、内分泌かく乱、酸化ストレス、発がん性など、毒性学的影響が既知の化学物質が含まれているほか、ほとんど何も分かっていない多くの添加物も含まれていることが示されています（16、17）。その他にも多くの未知の要素が存在します。例えば、環境中および体内における添加物の挙動、これらの添加物の体内滞留、低用量での長期曝露による影響、そして数千個の固体ポリマー粒子と独自の化学添加物ブレンドからなる複雑な混合物による潜在的な相乗作用などが挙げられます。私たちが知っていることは、プラスチックには、発がん性の可能性があることが知られている添加物、炎症を促進する化学物質、内分泌かく乱物質、そしてDNA損傷や酸化ストレスを誘発すると予測される化学物質が含まれている可能性があるということです。実際、十分に記録されているプラスチック添加物に関する私たちの分析によると、国際がん研究機関（IARC）によって分類された100種類以上の既知の発がん性物質が、複数のプラスチック製品に存在することが示されています（17）（図1）。

体内への取り込みや移動に関する疑問は残っていますが、少なくともこれらの化学物質の一部は、ヒトの組織や生体試料において頻繁に検出されることは分かっています。これらの添加物には、ビスフェノールA、PFAS、ホルムアルデヒド、重金属ステアリン酸塩などの化学物質が含まれます。その多くは酸化ストレスやDNA損傷を引き起こすことが知られており、これらはMNPの粒子負荷によって誘発されるストレスや炎症をさらに悪化させる可能性があります。MNPの固体物質特性によって誘発される慢性炎症と、プラスチック添加物による酸化ストレスやDNA損傷が組み合わさった影響は、特に有害な複合効果となる可能性があります。MNP曝露のこうした複雑な特徴を考慮し、市販のMNPを用いた典型的な高用量・短期曝露ではなく、環境的に関連性のある用量、材料、および慢性曝露を用いて実施される、適切に設計された研究を行う必要性が、緊急かつ高まっています。

現在および将来の課題への対応

明らかにさらなる研究が必要ですが、現在のデータは、MNPの長期摂取が、がんリスクの上昇と一致する組織環境の変化を引き起こしている可能性が高いことを示唆しています。曝露および公衆衛生の観点から見たこのシナリオの複雑さは、大きな課題をもたらすでしょう。最も有害な、環境に関連するプラスチックの種類、サイズ、形状、添加物のプロファイル、およびポリマーと化学物質の複雑な混合物の累積曝露を特定するためには、追加の厳密な研究が必要です。多環芳香族炭化水素、ハウスダスト、その他の複雑な化学物質混合物に関する研究から、貴重な教訓が得られるはずです。この取り組みは、自動化された実験室手法と人工知能（AI）を活用した予測フレームワークを統合することでさらに推進され、特に生体利用率の向上に関連する最小サイズのプラスチック粒子について、さらなる評価を行うために最も有害な変数の組み合わせを特定することが可能となります。しかし、この取り組みを実用化するためには、長期的な健康と福祉の向上のために、環境の質を継続的に保全することが正当化されるという点で、私たち全員が合意しなければなりません。この共通の使命がなければ、プラスチック汚染とその悪影響は、主要な環境および公衆衛生上の課題として拡大し続けることになるでしょう。

（以下略）

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