ハーバード大学の医師が、一般的な薬でがんの原因となる遺伝子を「オン」にできることを発見
科学者たちは、治療成果を高めるための早期介入戦略を提案している。
骨髄異形成症候群（MDS）は、骨髄内で健康な成熟血液細胞の生成が不十分な疾患であり、現在、ハイポメチル化剤（HMA）が第一選択薬として使用されています。しかし、HMAがどのようなメカニズムで作用するかはまだ分かっていません。まだ完全に証明されてはいませんが、考えられる懸念としては、眠っているがん遺伝子を活性化する可能性があります。
シンガポール国立大学（NUS）シンガポールがん科学研究所（CSIシンガポール）の研究者は、ボストンのブリガム・アンド・ウィメンズ病院（BWH）およびハーバード大学医学部（HMS）と緊密に協力して、最近の研究で、HMAがオンコフェタール蛋白質SALL4を活性化できること、および実際に活性化することを明らかにした。
この研究は、学術誌「New England Journal of Medicine」に掲載され、イタリア・ローマのトル・ヴェルガタ大学、中国・天津の血液病研究所病院とも共同で実施されました。
がんを引き起こす遺伝子をオンにする
SALL4はがん遺伝子として知られており、SALL4の発現がMDSや白血病の発症に寄与していることが分かっています。2016年に別の研究グループが行った研究では、肝がん細胞株におけるSALL4の活性化が低メチル化と関連していることが示され、2021年にはCSIシンガポールのDaniel Tenen教授らのチームが、肝がんにおいてB型肝炎ウイルスがRNA仲介機構を介してSALL4の脱メチル化を誘導することを実証しています。低メチル化剤で治療中の患者さんにおけるがん遺伝子のアップレギュレーションの可能性を検討するため、Tenen教授のチームは他のグループと共同で、利用するHMAとSALL4活性化の関連性や、生存成績への影響を調査しています。
研究チームは、68名のMDS患者の骨髄サンプルを、HMA治療の前後に採取して分析しました。その結果、HMA療法はSALL4がん遺伝子の活性化をもたらし、完全寛解の患者さんであっても生存率が低下する可能性があることがわかりました。
「この先駆的な研究から得られた知見は、メチル化抑制剤を用いた治療が、SALL4などのがん遺伝子を活性化し、アップレギュレートする可能性があることを示すものです。このことは、HMA治療を受けている患者さんにおけるSALL4の発現レベルをモニタリングすることの重要性を示唆しています。SALL4のアップレギュレーションは、疾患の進行に影響を与え、より悪い診断と関連する可能性が高い一方で、SALL4経路を標的とした薬剤による早期介入を行う患者を特定する機会を提供し、それによって治療と患者の転帰を改善する可能性があります」とTenen教授は述べています。
より良い結果を得るための早期介入
興味深いことに、BWHおよびHMSのチームと協力したTenen教授のグループによるこれらの知見は、2021年に彼らが行った別の研究、すなわち、メチル化低下によりSALL4が再活性化したがん細胞が、SALL4下流経路を阻害するよう設計された薬剤で効率的に治療できることを実証し、さらに裏付けています。このように新たに確立された原理は、HMAが使用されている他のがんや疾患に対する治療パラダイムを変えるのに役立つと考えられます。
今後、研究チームは、これらの知見を検証するための大規模な前向き研究を実施するとともに、SALL4の発現をモニタリングするための低コストで正確なバイオマーカーキットを開発する予定です。また、研究室を超えた共同研究により、SALL4を直接標的とした、より効果的で特異的な薬剤の開発を目指します。
参考文献 参考文献：「Demethylation and Up-Regulation of an Oncogene after Hypomethylating Therapy」Yao-Chung Liu, M.D., Junsu Kwon, Ph.D., Emiliano Fabiani, Ph.D., Zhijian Xiao, M.D., Yanjing V. Liu, Ph.D., Matilde Y. Follo, Ph.D., Jinqin Liu, M.D., Huijun Huang, M.D., Chong Gao, M.D., Jun Liu, M.D., Giulia Falconi, Ph.D., Lia Valentini, M.S.., Carmelo Gurnari, M.D., Carlo Finelli, M.D., Lucio Cocco, M.D., Jin-Hwang Liu, Ph.D., Adrianna I. Jones, B.S., Junyu Yang, Ph.D.., Henry Yang, Ph.D., Julie A.I. Thoms, Ph.D., Ashwin Unnikrishnan, Ph.D., John E. Pimanda, M.D., Rongqing Pan, Ph.D., Mahmoud A. Bassal, Ph.D., Maria T. Voso, M.D., Daniel G. Tenen, M.D. and Li Chai, M.D., 26 May 2022, New England Journal of Medicine.に記載。