Aβ蛋白与阿尔茨海默症_MCE(MedChemExpress)

Section.01

Aβ 从哪来？

——APP 的“错误剪裁”是起点

Aβ 蛋白并非凭空出现，它的“前身”是淀粉样蛋白前体 (APP)——一种广泛存在于神经元细胞膜上的正常蛋白。

在健康人体内，APP 会通过非致病性途径被分解，维持大脑的正常生理功能。在某些情况下，APP 没有被“安全拆解”，而是走上了一条代价高昂的“歧路”——淀粉样变性途径，这便是 Aβ 蛋白的诞生之路。

这条“歧路”需要两步关键切割：

• 第一步：β-分泌酶 (BACE1) 会将全长 APP 切成两部分，分别是可溶性的 sAPPβ 和膜结合的 C99 片段 (CTFβ)。

• 第二步：γ-分泌酶复合物登场。这个复合物由 PS1/PS2、NCT、PEN2、APH1 四种蛋白组成，它会进一步切割 C99 片段，最终产生两种产物：Aβ 蛋白和 APP 胞内结构域 (AICD)[1]。

图 1. Aβ 的产生[1]。

新生成的 Aβ 蛋白单体并不安分，它们会自发“抱团”。先是组装成可溶性的 Aβ 寡聚体 (AβOs) 和原纤维，最终聚集形成不溶性的纤维沉淀，也就是我们常说的 Aβ 斑块。

值得注意的是，Aβ 单体本身毒性较弱，当前研究普遍认为，真正危险的，并不是沉积在那里的 Aβ 斑块，而是那些游走在突触之间、难以被清除的 Aβ 寡聚体和原纤维[2]。

图 2. 阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白 β 途径[2]。

Section.02

Aβ 点燃“神经炎症”导火索

——小胶质细胞的双面人生

Aβ 沉积不仅是化学问题，更是免疫警报。

一旦 Aβ 寡聚体出现，大脑的“常驻卫士”——小胶质细胞 (Microglia) 就会被激活。起初，这是好事：活化的小胶质细胞会迁移到 Aβ 沉积处，试图吞噬并清除这些“垃圾”。它们通过 TREM2、LRP1、P2X7、TLR2/4/6、CD36 等受体识别 AβO。其中，TREM2 的作用尤为关键——当 AβO 与其结合后，通过衔接蛋白 DAP12 激活 SYK 通路，促进 Aβ 降解。研究发现，TREM2 缺失会显著加重早期 Aβ 病理[3][4]。

但问题在于：这种警报如果长期拉响，守卫也会被拖垮。

这些长期暴露于 Aβ 的小胶质细胞逐渐向 DAM (Disease-associated microglia，疾病相关小胶质细胞) 状态转变，其转录组和功能特征与稳态小胶质细胞显著不同。长期处于激活状态后，小胶质细胞体积增大，却逐渐“干不动活”，吞噬能力下降，但炎症信号的释放却没有停下来。更糟的是，随着年龄增长，小胶质细胞表面的 Nogo 受体 (NgR) 表达升高，进一步抑制其吞噬功能[5]。

为了弥补清除不足，外周巨噬细胞被招募入脑，在慢性炎症背景下可能进一步放大炎症反应，形成恶性循环。

图 3. 阿尔茨海默病中的小胶质细胞激活[4]。

Section.03

星形胶质细胞

——从“支持者”变成“帮凶”

如果说小胶质细胞是前线战士，那星形胶质细胞 (Astrocytes) 原本是后勤保障——维持离子平衡、提供营养、回收谷氨酸。但在 Aβ 和炎症因子的双重打击下，它们也被“策反”了。

活化的星形胶质细胞转变为 A1 型反应性星形胶质细胞 (由小胶质细胞释放的 IL-1α、TNF、C1q 等炎症因子诱导)，开始大量表达 GFAP、vimentin 等中间丝蛋白，并分泌更多炎症因子。

注意：反应性星形胶质细胞具有高度异质性，A1/A2 更多是一种功能导向的简化分类。

更危险的是，它们会上调补体分子 C3。C3 与神经元或小胶质细胞上的 C3aR 受体结合后，在神经元中导致突触丢失和认知下降；在小胶质细胞中则加剧功能障碍和炎症。

此外，星形胶质细胞释放的 APOE (APOE4 亚型风险更高) 虽能与 AβO 结合形成脂蛋白颗粒协助清除，但也可能通过 LRP1 增强小胶质细胞的炎症反应——可谓一把双刃剑。

图 4. Aβ 和 tau 与小胶质细胞和星形胶质细胞的相互作用[6]。

Section.04

突触崩溃：Aβ 如何“偷走”记忆？

记忆并不是突然消失的，它是在突触一场场功能失衡中，被一点点“偷走”的。

Aβ 通过以下方式破坏突触：

• Aβ 干扰谷氨酸循环：增加释放、抑制 EAAT1/EAAT2 转运体对谷氨酸的回收，导致突触外 NMDAR 过度激活。

• 引发钙超载：过度激活的 NMDAR 引发 Ca2+ 内流，造成钙超载，一旦 Ca2+ 失控，后续反应就像被推倒的多米诺骨牌：LTP 被抑制，LTD 被放大，CDK5 和 GSK-3β 被持续激活，tau 蛋白逐步偏离正常轨道。

此外，AβO 还能结合 PrPC-mGluR5 复合物，激活 Fyn 激酶，使含 NR2B 的 NMDAR 滞留于突触膜，进一步放大钙信号。Fyn 还激活 MAPK 通路 (如 ERK、p38)，同样促进 tau 病变[7]。

总之，突触功能障碍，决定了“记忆能不能形成”。

图 5. Aβ 导致神经元活动发生变化[7]。

Section.05

线粒体崩坏与 Wnt 信号中断：

雪上加霜

如果说突触功能障碍决定了“记忆能不能形成”，那么线粒体功能障碍则决定了“神经元还能不能活下去”。

Aβ 与 ABAD/HSD17B10 和 Drp1 结合，诱发线粒体过度裂变，导致 ROS 升高、ATP 合成障碍，而 tau 的过度磷酸化或 caspase-3 截短也会加剧线粒体碎片化。这间接导致 β 分泌酶和 γ 分泌酶对 APP 的淀粉样蛋白生成处理增加，同时 pTau 聚集体的积累也同步进行。

致病性 Aβ 和 pTau 会损害线粒体吞噬能力，进而导致受损线粒体增加，并引发自我传播的恶性循环。

图 6. AD 中的线粒体功能障碍和线粒体吸收受损[8]。

更隐蔽的是，AβO 会促进 Wnt 拮抗剂 Dkk1 表达，竞争性阻断 Wnt 与 Frizzled 受体结合，使 β-catenin 被 GSK3β 磷酸化降解，从而抑制 Wnt/β-catenin 通路——这一通路对突触稳定和神经元存活至关重要[9]。

图 7. Wnt 信号通路在细胞中的作用[9]。

Section.06

希望之光：M1 受体

——潜在的“刹车”开关

面对这场多米诺骨牌式的灾难，是否还有干预窗口？

答案是肯定的。

研究发现，激活 M1 型毒蕈碱乙酰胆碱受体 (M1 mAChR) 可带来多重保护：

• 通过 PKC 和 ERK1/2 通路，促进 APP 的非淀粉样切割 (激活 α-分泌酶，抑制 BACE)；

• 通过抑制 GSK3β，减少 tau 过度磷酸化；

• 缺失 M1 则会加剧 Aβ/tau 病理与认知缺陷[10]。

——这提示我们：增强胆碱能信号，或可同时阻断 Aβ 生成与 tau 病变，是极具潜力的治疗策略。

图 8. M1 mAChR 调控 AD 中淀粉样蛋白的生成过程[10]。

Section.07

Aβ 不是终点，

而是理解 AD 的钥匙

尽管近年靶向 Aβ 的抗体药物 (如 Lecanemab、Donanemab) 取得突破，但 AD 仍是多因素交织的复杂疾病。

Aβ 或许不是 AD 的唯一答案，但它很可能是最早被拉响的那声警报。

从 Aβ 生成、寡聚化，到激活胶质细胞、破坏突触、推动 tau 病变，再到线粒体崩溃与信号通路紊乱——这张精密的分子网络，正为我们指明干预的新靶点。

需要强调的是，Aβ 并非单一决定因素，而是 AD 病理级联反应中最早被系统验证的“启动事件”之一，其致病效应依赖于遗传背景、炎症状态及 tau 病理的协同放大。

未来，联合靶向 Aβ、tau、神经炎症与代谢障碍，或许才是攻克 AD 的终极路径。而这一切，始于对 Aβ 机制的深刻解码。

Aβ–AD 疾病机制——信号通路图来啦！

如果把 AD 看作一场多米诺骨牌式的分子灾难，那么 Aβ 只是第一块被推倒的骨牌。真正复杂的，是它如何串联起 APP 剪切、胶质细胞激活、突触功能障碍、tau 病变、线粒体损伤以及 Wnt、胆碱能等关键信号通路。

为了帮助大家更直观地理解这张“病理网络”，MCE系统整理并绘制了 Aβ–AD 疾病机制信号通路图，将分散在文献中的关键分子、受体和通路整合到一张逻辑清晰的图中，方便学习、教学和科研参考。

参考文献

[1]Haass C, et al. Soluble protein oligomers in neurodegeneration: lessons from the Alzheimer's amyloid beta-peptide. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007 Feb;8(2):101-12.

[2]Hampel, H., et al. The Amyloid-β Pathway in Alzheimer’s Disease. Mol Psychiatry 26, 5481–5503 (2021).

[3]Wang S, et al. Anti-human TREM2 induces microglia proliferation and reduces pathology in an Alzheimer's disease model. J Exp Med. 2020 Sep 7;217(9):e20200785.

[4]Mary A, et al. Immune Activation in Alzheimer Disease. Annu Rev Immunol. 2024 Jun;42(1):585-613.

[5]Wang J, et al. Nogo receptor impairs the clearance of fibril amyloid-β by microglia and accelerates Alzheimer's-like disease progression. Aging Cell. 2021 Dec;20(12):e13515.

[6]Zhang H, et al. Interaction between Aβ and Tau in the Pathogenesis of Alzheimer's Disease. Int J Biol Sci. 2021 May 27;17(9):2181-2192. 

[7]Busche MA, et al. Synergy between amyloid-β and tau in Alzheimer's disease. Nat Neurosci. 2020 Oct;23(10):1183-1193. 

[8]Kerr JS, et al. Mitophagy and Alzheimer's Disease: Cellular and Molecular Mechanisms. Trends Neurosci. 2017 Mar;40(3):151-166.

[9]Ma J, et al. The association of the Wnt/β-catenin signaling pathway with Alzheimer's disease. Neuropharmacology. 2026 Feb 1;283:110754. 

[10]Scarpa M, et al. M1 muscarinic acetylcholine receptors: A therapeutic strategy for symptomatic and disease-modifying effects in Alzheimer's disease? Adv Pharmacol. 2020;88:277-310.