PI3K/ Akt信号通路研究文献剖析

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BEZ235（Dactolisib）是一种双功能的PI3K和mTOR抑制剂，通过阻断其ATP结合位点来抑制这两种酶的活性。在PTEN缺失的细胞系中，如PC3M和U87MG，BEZ235能有效抑制细胞增殖，减少mTOR下游靶点p70S6K的磷酸化，导致G1期阻滞。该化合物在体内外实验中展现出良好的抗肿瘤活性，并在临床前研究中显示出与其它抗癌药物联用的潜力。目前，NVP-BEZ235正处于临床试验阶段。

一．Pan-PI3K inhibitors

1.Dactolisib(BEZ235,NVP-BEZ235)是一种双重ATP竞争性 PI3K 和 mTOR 抑制剂。

①BEZ235显著降低mTOR活化的激酶p70S6K的磷酸化水平。

BEZ235导致S235/S236P-RPS6水平减少。在人肿瘤细胞中，PI3K/Akt/mTOR通路经常被组成性活化。BEZ235阻断PI3K和mTOR激酶活性，通过结合于这些酶的ATP结合槽发挥作用。用逐渐增加浓度BEZ235处理PTEN-null细胞系PC3M和U87MG时，导致细胞增殖剂量依赖性减少。

参考文献：MairaSM, Stauffer F, Brueggen J, et al. Identification and characterization ofNVP-BEZ235, a new orally available dual phosphatidylinositol 3-kinase/mammaliantarget of rapamycin inhibitor with potent in vivo antitumor activity. MolCancer Ther. 2008;7(7):1851‐1863.

文献摘要：雷帕霉素抑制剂（mTOR）途径的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt/哺乳动物靶标通常在人肿瘤细胞中被组成型激活，为抗癌治疗干预提供了独特的机会。NVP-BEZ235是一种咪唑并[4,5-c]喹啉衍生物，可通过与这些酶的ATP结合裂隙结合来抑制PI3K和mTOR激酶活性。在使用人类肿瘤细胞系的细胞环境中，该分子能够有效和特异性地阻断PI3K途径的功能异常激活，从而诱导G（1）阻滞。NVP-BEZ235的细胞活性在人类癌症的体内模型中转化的很好。因此，该化合物具有良好的耐受性，口服给药时表现出疾病停滞，并且在体内联合研究中使用时增强了其他抗癌药的功效。肿瘤组织的离体药代动力学/药效学分析显示，化合物浓度与PI3K/Akt途径抑制之间存在时间依赖性。总的来说，临床前数据表明NVP-BEZ235是一种有效的双重PI3K/mTOR调节剂，具有良好的药物特性。NVP-BEZ235当前处于I期临床试验中。

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