自由手SPECT在放射性引导手术中的应用

三维闪烁显像与放射性引导手术中的导航：自由手 SPECT技术及其临床应用

摘要

自由手SPECT（fhSPECT）是一种为放射性引导外科手术（如前哨淋巴结活检（SLNB））提供三维 （3D）导航的技术平台。除了传统手持式伽马探测探头所提供的信息外，fhSPECT还能实现对任意感兴 趣区域内放射性分布的直接可视化，从而改善对放射性靶病变的导航，并提供准确的病灶深度测量。
本文将综述目前关于fhSPECT临床数据的应用：（i）用于多种恶性肿瘤的前哨淋巴结活检，包括难 以检测的前哨淋巴结；（ii）用于实体瘤的放射性引导定位。此外，还讨论了fhSPECT与其他技术 （如小视野伽马相机和诊断超声）的结合。这些技术进步有望在未来显著拓展放射性引导手术的临 床应用。

关键词

3D；导航；增强现实； 放射性引导手术；前哨 淋巴结；自由手SPECT； fhSPECT；伽马检测探 头；伽马相机；视野

引言

放射性引导手术简单定义为：在手术室中，利用辐射检测设 备实时识别患者在检测前已给予的放射性同位素，且唯一目 的是协助成功实施手术过程的任何手术过程[1,2]。
放射性引导手术中最常用的辐射检测设备是手持式伽马 探测探头（HGDP）[1,2]。放射性引导手术已应用于多种实 体瘤的外科治疗，能够提供有关疾病确切位置和整体负荷程 度的关键信息，在最大限度减少手术侵袭性的同时，仍可保 持最佳的治疗相关获益[1,2]。目前，放射性引导手术最常见 的应用包括：（i）乳腺癌和黑色素瘤的前哨淋巴结（SLN） 活检（SLNB）[3,4], ；（ii）用于切除甲状旁腺腺瘤的微 创甲状旁腺手术[5], ；以及（iii）用于不可触及的良恶性乳 腺病变切除的放射性引导种子定位（RSL）和放射性引导隐 匿性病灶定位（ROLL）[6]。

目前有多种可商业获得的手持式伽马检测探头（ HGDP）可用于放射性引导手术[1]。然而，仅依赖手持式 伽马探测探头（HGDP）作为实时检测放射性同位素唯一手 段的放射性引导手术过程面临若干障碍。首先，手持式伽马 探测探头（HGDP）无法生成手术区域的视场（FOV）图像后续用于患者病历的图像记录。第二，HGDPs对病灶定位 的准确性高度依赖操作者，原因在于设备定位[7,8]。第三， 位于手术区域组织深部的病变可能因组织衰减以及HGDP记 录的计数率较低而被遗漏[7]。第四，位于放射性同位素主要 注射部位附近或生理摄取部位附近的靶病变，可能由于“穿 透效应”或“阴影效应”，显著影响目标病灶的检出能力[9]。

先前描述的在仅借助手持式伽马探测探头（HGDP）进 行放射性引导外科手术时可能遇到的障碍，可通过同时使用 术中伽马相机（GC）成像技术部分克服。目前，二维（2 D）便携式/移动式伽马相机设备以及2D手持式伽马相机设 备均可提供实时平面闪烁显像图像，用于术中成像，并可视 化手术区域内放射性同位素的分布[7,10–12]。便携式/移动 式伽马相机设备有小视场（SFOV）格式（例如，最大5.0 cm × 5.0cm）[7,10]或大视场（LFOV）格式（例如， 最大40cm × 30 cm）[12]可供选择。这些便携式/移动式 伽马相机设备获取的图像与占据医院核医学科的传统、固定 式非移动机架型伽马相机系统所产生的二维平面闪烁显像图 像类似[13]。然而，此类便携式/移动式伽马相机设备的视 场（FOV）是通常小于传统的、固定的、非移动式基于机架的γ相机系统[13]。

通过单光子发射计算机断层扫描（SPECT）和 SPECT/CT进行三维（3D）闪烁显像在诊断成像领域已获得 广泛认可。首套SPECT系统的描述见于 1963[14]。在诊断 成像中使用这些3D成像方式的优势，特别是SPECT/CT融合 的混合成像，包括：(i)降低假阳性和假阴性率，(ii)更准确 地定位目标病灶，以及(iii)改善术前手术规划以利于后续肿 瘤切除[14–17]。

将传统伽马探测装置集成用于术中应用的三维闪烁显像 技术的发展起源于2004年的德国慕尼黑工业大学。2007年， 文德勒及其同事报告了他们使用三维闪烁显像进行的原始模 型实验[18]。2010年，文德勒及其同事报告了一项关于该技 术在乳腺癌患者前哨淋巴结活检术前环境中临床可行性的研 究[9]。同年，瓦尔德斯‐奥洛斯及其同事阐述了将三维闪烁 显像与导航平台整合到多种潜在放射性引导手术应用中的整 体愿景[19]。因此，这种被称为自由手SPECT（fhSPECT） 的三维闪烁显像技术于2009年在欧洲、2011年在美国实现商 业化。自那时以来，全球众多研究团队已对fhSPECT进行了 临床研究，以评估其相较于使用手持式伽马探测探头（ HGDP）的传统放射性引导手术可能带来的附加价值。本文 将综述放射性引导手术中三维闪烁显像与导航平台的技术背 景、临床数据以及未来可能的发展方向。

自由手SPECT（fhSPECT）技术

fhSPECT系统（declipse®SPECT；SurgicEye，慕尼黑， 德国[20]）是一种可移动的三维成像系统，集成了悬挂式关 节臂模块（包含红外（IR）相机立体跟踪系统（Polaris Vicra，NDI，安大略省，加拿大）和光学摄像机）、图像 重建计算机系统以及触摸屏显示器。为了使该fhSPECT系统 具备放射性示踪剂检测功能，系统需与伽马探测装置（例如 传统手持式伽马探测探头或手持式二维视场伽马相机）相连 接。该fhSPECT系统的术中设置如图1所示。需要两个标记 跟踪目标，其中一个固定在患者身上，另一个固定在伽马探 测装置上，以追踪伽马探测装置和患者的位置和方向。

fhSPECT系统的数据/图像采集过程以“自由手”方式 进行。“自由手”意味着通过使用伽马探测装置以自由手的 方式对感兴趣区域（ROI）进行扫描，从而完成三维断层图 像的图像采集。这显然与核医学科中基于机架的SPECT成像 过程中所采用的传统扫描方法大不相同。在fhSPECT的扫描 过程中，伽马探测装置被主动且系统地从多个不同的方向和 角度在感兴趣区域内移动。扫描过程中伽马探测装置检测到 的所有伽马射线均与安装在伽马探测装置上的标记物追踪目 标所提供的跟踪信息同步，这些信息用于重建三维图像，从 而显示感兴趣区域内的放射性分布（例如放射性靶病变部位）。

对伽马探测装置和患者的红外立体跟踪使得

基于伽马探测装置与患者之间的位置关系，对放射性靶病变 部位进行三维重建，并确定放射性靶病变部位的深度测量。
通过将摄像机图像与虚拟现实叠加，重建的fhSPECT图像在 触摸屏显示器上的手术区域中显示。

必须明确指出，该fhSPECT系统提供的3D图像仅代表‘
近似’实时成像，而非真正实时成像，因为在放射性靶病变 部位相对于可视化手术区域发生移动，或在手术过程中患者 （或身体部位）位置发生变化时，需要重复进行三维图像重 建的扫描与数据/图像采集过程。因此，尽管ROI内‘固定’的 放射性靶病变部位可通过一次扫描与数据/图像采集过程实现 三维图像重建，但ROI内‘非固定’的放射性靶病变部位在每 次相对于可视化手术区域发生移动，或患者（或身体部位） 位置在手术过程中发生变化时，都可能需要重复进行扫描与 数据/图像采集过程以实现三维图像重建。因此，该 fhSPECT系统的功能仅代表‘近似’实时成像，而非真正实时 成像。这一局限性自该系统诞生之初即已被其开发者明确认 识到，当时他们敏锐而深刻地指出‘只要包含放射性活动的重 建区域不发生移动或变形，重建图像就有效’[18]。然而， 该fhSPECT系统在辅助外科医生检测并完全切除放射性引导 手术中的放射性靶病变部位方面具有巨大潜力。

手持式伽马探测探头（HGDP）和手持式小视野伽马相机

手持式伽马探测探头（HGDP）是纯粹的非成像型伽马射线 检测装置，用于放射性引导手术中对发射伽马射线的放射性 同位素进行单向定位[1]。手持式伽马探测探头（HGDP） 的信号输出（每秒计数）仅为零维信号，通过数字显示计数 器以连续数值输出的形式呈现，和/或以可变音频信号输出的 形式呈现，该信号对应于检测到的计数率。手持式伽马探测 探头（HGDP）通常重量轻，重量范围为100至200克，具有 高度便携性，且使用时不碍事，特别是在采用无线设计形式 时尤为如此。其采集时间范围为0.1至1.0秒，可实现对深度 达46 ± 24毫米（范围：12–92毫米）的放射性靶病变进行 快速定位[21]。因此，其主要优点是便携性、简单性以及进 一步小型化的潜力。手持式伽马探测探头（HGDP）的主要 缺点是仅能提供离散点测量。如果每秒计数信号随位置和方 向发生显著变化，则可能很难清晰界定放射性靶病变的确切 位置。同样，由于手持式伽马探测探头（HGDP）仅具备离 散点测量能力，在大范围扫描（例如整个手术区域），尤其是当在大面积表面上存在多个且广泛 分散的放射性病灶时[7,10]。此外，赫勒及其同事报告称， 高几何效率探测器仅能在深度为1厘米且两个充满{Tc}的球 体相距≥2厘米时将其区分开来[10]。

在过去的几十年中，人们投入了大量努力来设计便携式、 轻量的小视野伽马相机（SFOVGCs），包括手持式型号。
第一台SFOVGC由哈特索及其同事于1989年开发[22]。目 前，已有超过10家公司和研究团队开发出了可用于放射性引 导手术术中的SFOV便携式/移动式伽马相机设备以及手持式 伽马相机设备[23]。

小视野伽马相机（SFOVGCs）能够在距离目标物体 0.5cm处实现高达1.6mm的空间分辨率，生成二维图像。
SFOV的图像采集时间约为5–40秒，较短的采集时间会导致 空间分辨率降低。因此，较长的图像采集时间可能成为“缺 乏耐心”的外科医生面临的问题，这些医生更习惯于并依赖 手持式伽马探测探头（HGDP）所提供的即时信号输出（每 秒计数）。SFOVGCs的视场（FOV）范围从3.2cm × 3.2cm到最大5.0cm × 5.0cm。当使用针孔准直器而非标准的平行孔准直几何时，SFOVGC可获得高达20cm × 20 cm的有效视场。同样，也存在大视野伽马相机（LFOV GCs），其视场大小最大可达40cm × 30 cm，并可适用 于放射性引导手术中的术中使用[7,10]。SFOVGCs另一个重 要的设计特点是人体工程学，因为SFOVGC探头本身的总重 量因设备而异，低分辨率设备约为800g，而高分辨率设备 则可达2.7kg[10,25]。然而，SFOVGCs尚未完全克服前述 HGDPs的局限性。因此，较长的图像采集时间以及较高的 成本（相较于HGDPs）已显著阻碍了SFOVGC成像在放射 性引导手术中的大规模临床应用。

对于可在手术室中用于探测140keV伽马辐射（例如由 99mTc发射的辐射）且需要极佳能量分辨率的便携式、轻量 小视野伽马相机，半导体碲锌镉（CZT）或碲化镉是首选的 探测器材料。CZT成为首选探测器材料的原因有多个。首先， 基于CZT的伽马相机更轻、更小、更便携，因为其信号输出 无需依赖光电倍增管，而传统的闪烁晶体（如碘化钠或碘化 铯）则需要[26]。其次，它可在室温下工作[10]。第三， CZT的能量分辨率极佳，可达5–10%，而闪烁晶体（如碘化 钠或碘化铯）的能量分辨率仅为15–30%[10]。小视野伽马 相机探测器材料的能量分辨率尤为重要，有助于区分初级事 件与散射事件（例如在患者体内或伽马相机自身部件中散射 后被探测到的事件）。当前伽马探测器技术的进一步微型化 是一个极为复杂且活跃的研究与开发领域。因此，在微型化 技术方面已取得多项进展，包括：(i)使用HgI 2 , CsI(Na)、 铈掺杂铝酸钇、Gd 2 SiO 5( Ce)和CsI（Tl）闪烁晶体；（ii）将闪烁晶体与高分辨率光电倍增管 （PMT）耦合，（iii）使用增强型位置敏感二极管，以及 （iv）将平板型光电倍增管集成到微型伽马相机中[27]。

Matthies等人于2013年引入了使用小视野二维伽马相 机（SFOVGC）（CrystalCam，CrystalPhotonics，柏 林，德国）而非传统HGDP的fhSPECT采集[28,29]。将 SFOVGC集成到fhSPECT系统中时，有几个变量非常重要。
首先，GC需要具有高敏感性，以便在尽可能短的采集时间 内提供高质量的三维重建图像。能量分辨率也非常重要，以 便区分真实的未散射伽马射线与散射伽马射线，因为散射事 件可能导致整体图像对比度下降。空间分辨率不如敏感性重 要[30],，因此在3厘米距离处3毫米（当前fhSPECT中重建 3D图像的体素尺寸）的空间分辨率已足够。同样，便携性也 是任何SFOVGC设备的重要因素，以便该设备不碍事，并 能很好地融入手术室环境流程中，并且在不使用时不会占用 宝贵空间。SFOVGC设备本身的总重量是一个重要变量， 应尽可能轻量，以便在使用期间易于移动和定位。将 fhSPECT与手持式SFOVGC结合的一个显著限制是无法在 重建的三维体积中为放射性靶病变部位提供准确的深度测量。

放射性引导手术中的fhSPECT扫描与跟踪流程

fhSPECT系统的头部模块集成了红外相机立体跟踪系统和光 学摄像机，应放置在手术区域上方，使其视场尽可能覆盖手 术区域中更多的感兴趣区域。需要两个无菌标记物跟踪目标 来追踪HGDP和患者的位置和方向（图1）。只要无菌标记 物跟踪目标位于红外立体跟踪系统前方约55–133cm的跟踪 距离内，并且无菌标记物跟踪目标与红外立体跟踪系统之间 的直接视线未被遮挡，跟踪机制即可正常工作[31]。一个无 菌标记物跟踪目标放置在患者手术区域内，作为所有后续测 量的参考坐标系。另一个无菌标记物跟踪目标安装在 HGDP上，以获取其在手术过程中的位置和方向。随后对 HGDP及其对应的标记物追踪目标进行校准，以建立安装在 HGDP上的标记物追踪目标与HGDP探头尖端位置之间的空 间关系。此过程对于成功重建三维全高分辨率单光子发射计 算机断层扫描图像至关重要。在初始确定体积时，若无菌标 记物跟踪目标与红外立体跟踪系统之间的直接视线被遮挡感兴趣区域（VOI）将不允许启动数据/图像采集过程。同样， 在扫描过程中应避免无菌标记物跟踪目标与红外立体跟踪系 统之间的直接视线受阻。然而，如果发生遮挡，则在遮挡期 间获取的相应数据/图像将被排除在三维图像重建过程之外。
此外，在随后的放射性引导手术导航过程中，若无菌标记物 跟踪目标与红外立体跟踪系统之间的直接视线持续受阻，将 导致系统无法连续更新放射性靶病变部位的导航能力和深度 测量。

为了最大限度地提高后续重建的3D图像质量，必须以细 致且可重复的方式进行扫描过程。应在患者皮肤表面稍上方 位置放置手持式伽马探测探头（HGDP），并在大约1.5分钟 的时间内，尽可能多地覆盖与放射性靶病变相关的不同位置/ 方向/角度，并反复调整其位置[9]。当前作者在SLNB术中扫 描方案中，从三个不同的方向/角度获取约1800次独立的每 秒计数测量，包括：(i)侧面（侧向），(ii)上方（前后向）， 以及(iii)45°角（尾头向和前后向）[9]。对于小视野伽马相 机（SFOVGCs），已开展模拟体研究以确定采集时间以及 所选采集方向对重建图像质量的影响。研究表明，类似于上 述用于HGDP的SLNB术中扫描方案，使用SFOVGC从小视 野两个正交侧面及其间对角方向进行扫描（总采集时间为 45秒），所得重建图像的定位误差仅为1mm，伪影可忽略 不计（共两个伪影，总摄取量为<1%），相较于真实值估计 [28]。在这两种情况下（即使用HGDP和使用SFOVGC）， 众所周知，在扫描过程中实现了足够的感兴趣区域（VOI） 角度覆盖的前提下，检测到的事件数量与后续重建的3D图像 质量之间存在正相关关系[9,28]。必须从不同方向和角度进 行扫描，否则重建的3D图像可能会出现伪影，以及额外或遗 漏的放射性热点。在前哨淋巴结活检术（SLNB procedure）中，外科医生应在初始扫描过程中同时覆盖主 要的99mTc‐胶体注射部位及其相关的引流区域淋巴结区域。
初始扫描过程中需覆盖主要 99mTc‐胶体注射部位，以设定其 坐标并避免产生伪影。同时应尽可能从多个角度覆盖相关的 引流区域淋巴结区域，以实现对放射性热点（例如放射性靶 病变）最准确的定位。操作者相关因素，包括初始扫描过程 的手动操作特性，对扫描采集具有显著影响，从而直接影响 重建3D图像的质量。因此，操作者的适当培训及其经验水平 在此过程中起着重要作用。

生成高质量的重建3D图像。通常，首先在手术区域内对感兴 趣区域进行术前扫描，以及在手术区域内对感兴趣区域进行 术后扫描，以记录放射性前哨淋巴结或任何其他放射性目标 病灶的成功切除（图2）。同样，还需对切除组织标本进行 术后扫描，以确认在手术区域内的感兴趣区域的术前扫描和 术后扫描中观察到的结果。

重建算法

传统的诊断用基于机架的SPECT成像设备在核医学科用于患者的LFOV成像，可提供由伽马相机探头覆盖的360°数据集，用于三维图像的重建。该数据集几乎对称，通常扫描过程中覆盖的入射角度约为180°。因此，描述探测器响应的系统矩阵可以预先计算。此外，感兴趣区域中心位于扫描区域中心，且单次扫描通常可检测到超过八十亿个事件。这些因素使得重建过程非常可靠且稳定。然而，使用这种诊断用基于机架的SPECT成像设备也存在代价：此类设备通常体积庞大、笨重、成本高昂，且平均图像采集时间在15至20分钟之间。

与传统的诊断用基于机架的SPECT成像设备相比，使用fhSPECT成像设备获取的数据集非常稀疏。通常是一个非均匀数据集，且扫描过程中覆盖的入射角度通常远小于180°。扫描采集的中心高度依赖于扫描过程，通常一次fhSPECT成像设备扫描仅检测到约40万个事件。由于没有固定的采集几何结构，图像重建过程所需的系统矩阵必须利用探测物理的特定模型实时计算。这些因素使得图像重建过程复杂得多。

对于手持式SPECT成像设备而言，相较于核医学科中用于患者大视野成像的常规诊断型机架式SPECT成像设备，具有更大挑战性。扫描过程结束后，采用重建算法从手持式SPECT成像设备获取的数据集中计算出三维图像。

fhSPECT成像中通常使用的特定算法称为最大似然估计最大化（MLEM），迭代次数为10–50次。各向同性体素大小可选择在1至5毫米之间（例如默认设置为3毫米）。感兴趣区域通常介于80毫米 × 80毫米 × 80毫米到200毫米 × 200毫米 × 200毫米之间。重建结果以医学数字成像和通信格式保存。

增强现实和虚拟现实可视化

重建的三维图像显示了感兴趣区域（VOI）内放射性的分布情况，并在触摸屏显示器上以最大强度投影（MIP）图像的形式呈现（图1）。最大强度投影（MIP）通过将VOI投影到光学摄像机的观察平面上，并显示沿投影方向存在的最高fhSPECT值（例如，‘渲染’）来从体数据图像中提取高强度结构[33]。为了向外科医生提供解剖结构配准，投影后的fhSPECT图像将叠加到集成光学摄像机所拍摄的患者及手术区域的实时视频图像上（增强现实；图2）。为了优化局部放射性示踪剂的可视化效果，图像使用核大小为2.5–3.0 cm、标准差为6 mm的高斯滤波器进行滤波处理，从而平滑图像并减少伪影。可通过测量HGDP尖端与放射性靶组织之间的距离，辅助定位并确定其深度。

使用三维虚拟现实模式（图2d），用户还可以以直观的方式将HGDP尖端导航至放射性热点（例如放射性靶病变）。在此模式下，fhSPECT图像通过最大强度投影以“近”实时方式渲染，并且可以从HGDP尖端的视角交互式地探索感兴趣区域。感兴趣区域的边界和标记点患者身上的跟踪目标也被可视化，以实现更好的定位。

fhSPECT系统的临床应用

放射性引导的前哨淋巴结活检

对于许多实体恶性肿瘤而言，区域淋巴结的诊断性手术评估可为选择适当的治疗方案和长期患者预后提供重要的预后信息。放射性引导的前哨淋巴结活检已成为乳腺癌、黑色素瘤和头颈部恶性肿瘤区域淋巴结状态诊断评估的主要手段，具有显著较低的并发症发生率，并能高准确率地评估淋巴结状态，在绝大多数情况下已基本取代了诊断性和治疗性选择性淋巴结清扫术[3,4,34]。

放射性引导的前哨淋巴结活检在乳腺癌中的应用

2010年，温德勒及其同事[9]首次报道了在术前环境中严格进行fhSPECT/HGDP三维淋巴显像的临床可行性，研究对象为85例乳腺癌患者。fhSPECT/HGDP的前哨淋巴结检出率与扫描程序的质量密切相关。在‘低质量扫描’情况下，检出率仅为12.8%，而在引入一种用于可视化扫描质量的‘近’实时反馈机制后，敏感性提高至87.5%，该机制通过触摸屏显示器显示扫描状态（例如绿色表示扫描区域充分；红色表示扫描区域不足）。作者总结认为，扫描时间不足、腋窝区域覆盖不充分、前哨淋巴结靠近注射部位以及前哨淋巴结示踪剂摄取较低均为导致假阴性结果的因素[9]。最近在2015年，波和同事[35]利用可重复使用的模型开展了由三组参与者（如未经培训的新手用户、专家用户和经过培训的新手用户）参与的fhSPECT/HGDP扫描研究，证实了温德勒及其同事之前的发现，并报告指出，实施用户培训方案有可能提高fhSPECT/HGDP扫描结果的准确性与可重复性。

在过去的几年中，多个研究团队已报道了在乳腺癌放射性引导前哨淋巴结活检术中应用fhSPECT/HGDP的术中效果[36–41]。布鲁梅尔及其同事报告，在39个腋窝淋巴结区域中，采用fhSPECT/HGDP联合方案对至少一个前哨淋巴结的检出率为92.3%，而单独HGDP为89.7%[39]。基于病灶/前哨淋巴结（n = 55）的敏感性分析显示，fhSPECT/HGDP联合方案显著高于单独HGDP（分别为92.7% vs. 69.1%，p < 0.001）。同样，在布鲁梅尔及其同事的这项初步研究中，在完成单独使用HGDP进行常规放射性引导前哨淋巴结活检后，进一步应用fhSPECT，结果在九名患者中发现了额外的放射性热点，并在其中四名患者中手术切除了额外的前哨淋巴结患者[39]。遗憾的是，由于该初步研究的设计原因，作者无法报告这些额外切除的淋巴结对临床的影响[39]。然而，fhSPECT的附加价值在最近一份关于一名66岁乳腺癌女性患者的病例报告中得到了最好的体现[40]。在这份病例报告中，术前淋巴闪烁显像在右侧腋窝淋巴结区域识别出两个前哨淋巴结。在通过fhSPECT/HGDP引导下切除这两个前哨淋巴结后，再次对右侧腋窝区域进行重新扫描，首先使用单独HGDP，然后使用fhSPECT/HGDP。单独HGDP重新扫描时未检测到右侧腋窝区域有残留放射性活动。然而，使用fhSPECT/HGDP在23毫米深度处重新扫描时，在右侧腋窝区域检测到少量放射性活动，并对该放射性区域进行了成功切除。此次进一步切除的放射性组织中包含一个淋巴结转移灶。因此，fhSPECT/HGDP引导下的切除术使最终淋巴结状态由pN0转变为pN1a，产生了重要影响。

2015年，Engelen及其同事在一系列模拟体研究以及10例接受放射性引导前哨淋巴结活检（SLNB）的乳腺癌患者中，报道了与手持式小视野伽马相机（SFOV GC）连接的fhSPECT（而非HGDP）的敏感性，该过程中采用乳晕周围注射约100兆贝克勒尔的99mTc‐纳米胶体[42]。使用fhSPECT/小视野伽马相机系统，模拟体研究表明，在深度达48毫米、距离100兆贝克勒尔注射部位 ≥2厘米处，含有约1兆贝克勒尔99mTc‐纳米胶体的模拟前哨淋巴结仍可被清晰检测到。在10例乳腺癌患者中，fhSPECT/小视野伽马相机系统成功识别出术前淋巴闪烁显像中可见的12个前哨淋巴结中的11个。在一例患者中，fhSPECT/小视野伽马相机系统无法区分两个位置相近的前哨淋巴结（相距11毫米），这可能是由于示踪剂摄取较高的前哨淋巴结掩盖了仅轻微摄取示踪剂的相邻前哨淋巴结所致。总体而言，由于SFOV GC具有更高灵敏度，将fhSPECT与SFOV GC结合时，扫描过程比与HGDP结合更为简便快捷。Engelen及其同事在对该技术的性能评估中指出，该fhSPECT/小视野伽马相机系统‘⋯⋯尚不能解决放射性引导前哨淋巴结活检过程中遇到的两个主要局限性（即近注射部位前哨淋巴结的识别和成簇淋巴结的分离）’。然而，‘它确实能够快速清晰地显示热点相对于患者的解剖背景（视频馈送；增强现实），并进而实现对这些前哨淋巴结的虚拟导航，从而有可能改善定位过程。’[42]。

黑色素瘤的放射性引导的前哨淋巴结活检

多位研究者已报道了fhSPECT/HGDP在黑色素瘤放射性引导前哨淋巴结活检术中的术中应用，证明了其可行性和相较于单独使用HGDP的优势[43–46]。2013年，米哈列维奇及其同事[45]报告了fhSPECT/HGDP与单独HGDP相对于采用标准机架式大视野伽马相机获取的术前平面闪烁显像在正确判断方面敏感性的比较，在20名黑色素瘤患者中确定定位的淋巴结区域。术前平面闪烁显像在总共26个淋巴结区域中识别出40个前哨淋巴结。切口前fhSPECT/HGDP正确地定位了其中38个淋巴结，并额外在一个患者中发现了一个淋巴结（95.0%基于淋巴结的敏感性）。切口前fhSPECT/HGDP的结果在25个淋巴结区域中与术前平面闪烁显像结果一致，仅遗漏了一个淋巴结区域（96.2%基于区域的敏感性）。相比之下，单独HGDP未能检测到4个淋巴结区域中的7个淋巴结（82.5%基于淋巴结的敏感性和84.6%基于区域的敏感性）。切除后，fhSPECT/HGDP检测到九个残留的放射性热点，其中两个被切除，因其位置对应于术前平面闪烁显像中检测到的前哨淋巴结。因此，fhSPECT/HGDP相较于单独HGDP具有更高灵敏度，并且在四名患者中改变了前哨淋巴结活检手术切口的计划位置，同时在一例患者中检测到一个额外的淋巴结[45]。2015年，Sulzbacher及其同事在一组接受前哨淋巴结活检的39名黑色素瘤患者中证实了这些有希望的结果[46]。他们比较了术前诊断性SPECT/CT结果与术中fhSPECT结果。他们在18名患者中观察到术前SPECT/CT结果与术中fhSPECT结果相当。由于使用术中fhSPECT，在14名患者中识别并切除的淋巴结数量多于术前SPECT/CT所检测到的数量，其中包括1名患者在术前SPECT/CT中未发现前哨淋巴结，原因是前哨淋巴结紧邻右耳后的主注射部位，而术中fhSPECT成功地在右侧胸锁乳突肌后方识别到了该前哨淋巴结。同样，在这14名患者中的10名，术中fhSPECT发现了位于意外淋巴结区域中的额外前哨淋巴结位置。然而，作者并未评论由于术中fhSPECT识别出额外的前哨淋巴结，这些患者的最终淋巴结状态是否发生了改变。作者确实得出结论：‘fhSPECT比SPECT/CT检测到更多的前哨淋巴结，且追踪系统提供了放射性标记前哨淋巴结的精确定位’[46]。最后，作者报告称，在七名患者中，术前SPECT/CT发现的病变更多，但最终并未全部通过手术切除。然而，作者并未说明为何术中fhSPECT未能识别这七名患者中的这些病变。

头颈部恶性肿瘤的放射性引导前哨淋巴结活检

头颈部恶性肿瘤的淋巴示踪和前哨淋巴结活检由于放射性靶病变摄取部位与邻近重要且易受损解剖结构之间的复杂关系，以及淋巴引流的不可预测性和变异性，仍然具有挑战性。例如，在头颈部区域的鳞状细胞癌中，Alkureishi及其同事报道，口底肿瘤的注射部位与首个引流的前哨淋巴结之间的距离较其他头颈部位置更近，从而降低了前哨淋巴结检测的成功率（88% vs. 96%）和敏感性（80% vs. 97%）[47]。因此，有必要采用创新的淋巴示踪和前哨淋巴结活检方法来克服头颈部恶性肿瘤中的这些局限性。除了使用新型放射性示踪剂（例如99mTc-Tilmanocept[48]）和便携式伽马探头外，[49,50],三维全高分辨率单光子发射计算机断层扫描技术也被应用于头颈部恶性肿瘤的研究中。2012年，许维林及其同事在一个包含三例早期口腔癌患者接受前哨淋巴结活检的小型病例系列中报道了三维全身显微单光子发射计算机断层扫描技术的可行性[51]。2014年，他们的有希望的结果在其他几项病例报告和病例系列报告中得到了进一步证实[52–54]。随后，Bluemel等和许维林等分别发表了两项前瞻性研究，但得出了不同的结论。2014年，Bluemel等[32]报道了一项前瞻性研究，共纳入23例接受口腔鳞状细胞癌前哨淋巴结活检的患者，使用fhSPECT/HGDP技术，前哨淋巴结检出率为98%，预测最终淋巴结状态的准确性为100%，他们据此得出结论：fhSPECT有望克服主要注射部位与前哨淋巴结位置接近时出现的穿透伪影现象。2015年，许维林等[55],报道了一项前瞻性研究，共纳入66例接受早期口腔癌前哨淋巴结活检的患者，使用fhSPECT/HGDP技术，前哨淋巴结检出率为94%，敏感性和阴性预测值分别为85%和96%，他们据此得出结论：fhSPECT可能无法检测到所有位于主要注射部位附近的前哨淋巴结。人们希望，由于小视野伽马相机比手持式伽马探测探头（HGDP）具有更高的分辨率，将fhSPECT与小视野伽马相机结合可进一步缩短扫描时间，简化整个前哨淋巴结定位过程，并最终进一步提高头颈部恶性肿瘤的前哨淋巴结检出率[56]。

其他实体恶性肿瘤的放射性引导前哨淋巴结活检

fhSPECT的术中3D成像和导航能力有望应用于其他实体恶性肿瘤（如甲状腺癌、肺癌、阴茎癌、外阴癌和胃肠道恶性肿瘤）的放射性引导前哨淋巴结活检。然而，到目前为止，这一潜力在临床实践中尚未得到充分实现。

迄今为止，仅有一项关于三维全高分辨率单光子发射计算机断层扫描技术在泌尿生殖系统恶性肿瘤中的研究被报道。2014年，布鲁尔及其同事[57]报告了一种集成的、基于增强现实的三维导航方案（例如，术前获取的SPECT/CT成像和术中fhSPECT/HGDP），该方案用于10例阴茎癌患者在接受皮内注射放射性/荧光双模态示踪剂吲哚菁绿（ICG）‐99m锝‐纳米胶体（图3）后进行前哨淋巴结活检。他们未进行任何额外的术中伽马相机成像，而是直接利用术前SPECT/CT成像所提供的信息（例如，“基于混合现实的导航”方法）[57]。该方法是可行的，并使所有患者均能准确地通过HGDP实现对前哨淋巴结的导航。根据术前SPECT/CT成像，术中导航误差约为5 mm，作者认为额外的术中fhSPECT扫描可进一步减小该误差。未来的此类导航误差。作者还得出结论，这种“基于混合现实的导航”方法在涉及深部淋巴结且计数率较低的复杂手术过程中可能非常有用，从而能够更容易地区分深部淋巴结与浅表淋巴结。

除了开放手术方法治疗泌尿生殖系统恶性肿瘤外，腹腔镜方法在泌尿生殖系统恶性肿瘤中的应用也已得到广泛认可。在这方面，三维全高分辨率单光子发射计算机断层扫描有望应用于泌尿生殖系统恶性肿瘤的腹腔镜治疗。目前，少数研究中心正在研究将腹腔镜伽马探测探头与fhSPECT结合，并将其应用于宫颈癌和子宫内膜癌的腹腔镜放射性引导的前哨淋巴结活检。德国慕尼黑工业大学的施内尔泽 A 及其同事[58],以及瑞士圣加仑州立医院的霍龙及其同事正在进行数据收集[59]。然而，目前尚无足够的已发表数据可供讨论。

实体瘤的放射性引导切除

除了用于各种恶性肿瘤的放射性引导的前哨淋巴结活检外，放射性引导手术还可应用于良性与恶性肿瘤病变的切除[1]。在这方面，全视野SPECT技术有潜力融入这些已建立的放射性引导手术程序中。

非可触及性乳腺病变的放射引导手术切除

传统上，在过去几十年中，非可触及性乳腺病变的手术切除最常通过术前导丝放置来实现，然后在术中利用该导丝引导切除乳腺中的正确组织区域[60–63]。近年来，出现了用于非可触及性乳腺病变手术切除的放射性引导方法。已有两种此类放射性引导手术切除非可触及性乳腺病变的方法被描述，包括瘤内注射99mTc胶体（例如放射性引导隐匿性病灶定位）和瘤内放置125I标记的钛种子（例如放射性引导种子定位）[6]。这两种用于非可触及性乳腺病变手术切除的放射性引导方法被认为至少具有与传统的导丝辅助手术切除相当的疗效，且这些放射性引导方法显示出高达100%的检出率[6]。

2014年，维尔茨堡大学医院的Bluemel等在31名乳腺癌女性患者中研究了采用ROLL技术进行非可触及乳腺癌放射性引导手术切除时使用三维导航系统的可行性及潜在优势。所有患者均接受超声引导下瘤内注射{Tc‐纳米胶体}（25 ± 6兆贝克勒尔；范围：9–40 兆贝克勒尔）24.2 ± 2.4 小时（范围：19.5–28.9 小时）前进行手术。所有患者在手术当天也接受了乳腺肿瘤的标准导丝定位。研究对ROLL技术和标准导丝定位技术进行了比较。术前采用fhSPECT/HGDP扫描对乳腺病变及其位置和深度进行定位评估。随后以常规方式实施乳腺肿瘤的手术切除。外科医生随后通过一系列“是”和“否”问题，评估了fhSPECT/HGDP ROLL方法和标准导丝定位方法在乳腺肿瘤切除中的适用性。作者发现，fhSPECT/HGDP ROLL方法可作为标准导丝定位方法的可行替代方案，无需进行切除后标本X光摄影，并为外科医生提供了传统HGDP ROLL单独无法实现的视觉信息和深度测量。然而，与标准导丝定位方法和传统HGDP ROLL单独方法同样面临的问题相似，fhSPECT/HGDP ROLL技术未能解决手术切缘评估准确性的问题，因此这仍是所有乳腺癌手术切除方法面临的普遍问题。

2015年，Pouw等人[65]来自荷兰癌症研究所/安东尼·范·列文虎克医院，研究了在44名植入了125I‐种子且计划进行放射性引导种子定位并接受前哨淋巴结活检术的非可触及乳腺癌女性中使用三维导航系统的可行性，该手术通过瘤周/瘤内99mTc‐纳米胶体注射方式进行。在前10名患者中，使用fhSPECT和超声两种方法测量125I‐种子的位置和深度。fhSPECT与超声的距离测量平均差异为1.6 ± 1.6 mm（范围：0–5 mm）。在前10名患者中，按照标准超声引导方案准确进行了瘤周/瘤内99mTc‐纳米胶体注射。在接下来的34名患者中，仅使用fhSPECT测量125I‐种子的位置和深度，并随后进行fhSPECT引导的瘤周/瘤内99mTc‐纳米胶体注射。fhSPECT提供的HGDP尖端与先前植入的125I‐种子之间的距离测量被用于成功实施瘤周/瘤内99mTc‐纳米胶体注射。从99mTc‐纳米胶体沉积中心到125I‐种子的距离为10.9 ± 6.8 mm（范围：0–29 mm），该结果被认为是可以接受的，并且与另外一组21名接受超声引导注射的回顾性对照组（9.7 ± 6.5 mm；范围：2–30 mm）相当。作者得出结论：利用fhSPECT进行前哨淋巴结活检的瘤周/瘤内99mTc‐纳米胶体注射是可行的，代表了超声引导99mTc‐纳米胶体注射的一种可靠替代方法，并通过将所有操作集中于核医学科，改善了整体流程安排。

其他实体肿瘤类型的放射性引导切除

迄今为止，关于三维导航系统在放射性引导手术切除其他实体肿瘤类型中的应用，仅有非常有限的数据。Einspieler等人[66]报道fhSPECT引导切除副神经节瘤。他们报告称，fhSPECT引导切除有助于手术规划，并可实现对副神经节瘤更快速、更精确的切除。Rahbar等[67]报道了fhSPECT引导切除甲状旁腺腺瘤的可行性。Castillo等[68]和Bluemel等[69]报道了fhSPECT引导切除胃肠胰神经内分泌肿瘤的情况。Castillo等[68]报告称，fhSPECT能够实现更精确和快速的肿瘤切除，而Bluemel等[69]在三名患者中未能证明该技术相较于术中超声和触诊等传统定位技术有任何优势。对于胃肠胰神经内分泌肿瘤患者而言，移动式大视野伽马相机（例如ErgoTM，Digirad公司，加利福尼亚州波威）可能是在fhSPECT或小视野伽马相机的一种有前景的替代方案，该设备能够在单幅视场图像中提供整个手术区域的术中成像，包括用于腹腔内放射性引导手术[11], ，从而极大简化了通常使用高分辨率伽马探头或小视野伽马相机对整个腹部区域进行耗时扫描的过程。Kick等[70]报道了fhSPECT引导下视频辅助胸腔镜切除{Tc‐胶体标记肺结节的手术。Maurer等[71]报道了在接受111In‐前列腺特异性膜抗原（PSMAI&T）静脉注射后，患者淋巴结转移灶的fhSPECT引导切除。在这些fhSPECT引导放射性引导外科手术应用于其他实体肿瘤类型的案例中，各作者均在极少数患者中验证了其可行性。然而，要真正评估三维导航系统在所有这些其他实体肿瘤类型放射性引导手术切除中的临床相关性，仍需进一步的大规模患者评估。

专家评论

fhSPECT提供的集成三维成像技术，结合手持式伽马探测探头（HGDP）以及便携式伽马相机（GC）的小视场（SFOV）和大视场（LFOV）格式所提供的常规信息，在放射性引导手术领域内具有无限的应用潜力。该fhSPECT技术为与其他成像方式的集成和增强现实显示提供了平台，例如术前诊断性SPECT/CT成像数据或术中超声成像数据，从而优化对放射性靶病变定位和成功切除过程中的三维导航程度。

在放射性引导手术中使用fhSPECT技术相较于仅使用HGDP和/或便携式GC设备的主要优点是：（i）能够最大程度地实现术中所有放射性靶病变摄取部位的可视化；（ii）能够提供放射性靶病变摄取部位与邻近重要及易损解剖结构之间复杂关系的三维、“近乎”实时的可视化。该fhSPECT技术在头颈部区域的手术中可能极为有用，因为在这些区域肿瘤病灶与正常邻近结构之间的容错空间非常小。

然而，当fhSPECT技术与手持式伽马探测探头（HGDP）结合使用时存在分辨率限制，在最大深度处约为5 mm，大约6厘米时，可能会妨碍该技术的距离测量和导航能力。

五年展望

未来，全视野SPECT技术与传统手持式伽马探测探头及手持式小视野伽马相机的结合，有望成为下一代推荐仪器。将全视野SPECT技术与手持式小视野伽马相机相结合，可实现更快的扫描过程，并获得更高分辨率的三维数据。然而，当对放射性靶病变部位进行精确的深度测量至关重要时，全视野SPECT系统与传统HGDP的结合则能够提供这一相关且必要的信息。尽管如此，fhSPECT/小视野伽马相机系统组件对于快速获取手术区域内放射性组织分布的整体定位仍然具有重要意义，并可用于后续确认手术区域内所有放射性组织的完全切除。

最近，已针对fhSPECT技术研究了多种创新方法，并且这些方法正逐渐在临床上得到应用。其中包括：（i）fhSPECT/超声融合，（ii）腹腔镜fhSPECT技术，以及（iii）机器人导向的fhSPECT技术。

与核医学科用于患者全身成像的诊断用SPECT/CT、PET/CT和PET/MR混合成像系统类似，fhSPECT/超声技术结合了结构和功能信息。fhSPECT与超声的融合不仅对放射性引导手术应用具有吸引力，而且对于诊断成像和操作应用（例如诊断图像引导下的粗针活检）[72]以及作为检测淋巴结转移的非手术方法——前哨淋巴结的图像引导下粗针活检[73]也极具吸引力。2014年，Freesmeyer等人发表了首项可行性研究系列，采用‘近’实时融合fhSPECT与超声技术进行乳腺癌和恶性黑色素瘤患者的前哨淋巴结定位活检[74]。超声探头通过电磁追踪进行定位，即在感兴趣区域上方放置电磁发射器，并将一对电磁传感器连接至超声探头（Volume Navigation，GE医疗）。在三分之一的患者中，由于这两种不同追踪系统（如红外与电磁）无法兼容，导致无法实现融合，因此临床价值有限。最近，新开发的重建算法（SurgicEye有限公司，慕尼黑，德国的SentiGuide®）支持对两种设备（如HGDP/GC和超声）进行红外立体追踪，从而可利用全视野SPECT技术快速且简便地生成此类融合图像。

在SLNB期间，将术中fhSPECT成像与SFOV GC或HGDP联合使用，引发了关于放射性引导外科手术的术前规划过程中，是否仍需在核医学科使用传统的机架式伽马相机系统进行当日术前诊断成像的讨论。尽管这一设想颇具吸引力，但使用传统的基于机架的γ相机系统进行当日术前诊断成像的必要性基于机架的γ相机系统在淋巴引流模式不可预测的肿瘤类型（如躯干区域的恶性黑色素瘤）的前哨淋巴结活检病例中，仍将继续用于提供术前路径图，以检测多个和双侧淋巴结区域内的前哨淋巴结，从而有助于限制手术室内的总耗时。然而，对于具有高度可预测的淋巴引流模式的肿瘤类型（如四肢的恶性黑色素瘤或乳腺癌）的前哨淋巴结活检病例，且感兴趣区域较为局限的情况下，在前哨淋巴结活检过程中结合使用SFOV GC或HGDP进行术中fhSPECT成像，将非常适用于实际考虑省略当天的术前诊断成像，无需使用传统的机架式伽马相机系统。

使用腹腔镜fhSPECT技术和机器人导向fhSPECT技术的放射性引导手术可能具有广阔前景。我们目前对传统fhSPECT成像的认识提出了一个问题：如何在扫描时间、扫描位置数量以及感兴趣区域（VOI）的角度覆盖范围与最终的整体图像质量之间进行权衡。为了探索一种更个性化的治疗方式，Matthies及其同事将SFOV GC安装在机械臂上，并展示了与仅使用传统HGDP[28]相比，术中类SPECT图像重建效果得到了显著改善。他们证明，采用灵活的小视野伽马相机装置，在扫描时间短至15秒的情况下，可实现平均定位误差小于1毫米的精确三维类SPECT重建。同样，他们还表明图像质量依赖于一个关键参数（例如测量方向/探头朝向之间显著不同的角度数量）。为了尝试使用机械臂自动并优化扫描过程，Vogel及其同事[75]提出了一种增量式“近”实时优化方案来生成采集轨迹。更进一步，Gardiazabal及其同事利用与锥形束CT（CBCT）共校准的安装在机械臂上的伽马相机，根据CBCT获取的患者体表创建了个性化的伽马相机扫描轨迹，并实现了与CBCT固有共配准的介入式SPECT重建[76]。

未来的另一个挑战将是整合杂交双示踪剂（例如结合了99mTc和荧光染料组分的示踪剂）的使用，并将其相应的检测设备与全视野SPECT技术相耦合。目前，99mTc‐胶体是前哨淋巴结活检手术中的标准护理示踪剂，在注射后24小时内使用传统手持式伽马探测探头具有较高的检出率。此外，在手术室中通常随后注射活性蓝染料，可为99mTc‐胶体提供补充信息，通过可视化蓝色前哨淋巴结，从而采用99mTc‐胶体与活性蓝染料联合方法提高检出率[77,78]。然而，活性蓝染料在前哨淋巴结中的定位通常无法透过皮肤或任何较深的组织层被观察到，因此导致其经皮可视化初始阶段存在困难，这在复杂或异常的淋巴引流情况下尤为突出。

因此，荧光染料（如吲哚菁绿）已用于黑色素瘤患者和乳腺癌患者的前哨淋巴结定位及活检操作，且与活性蓝染料相比，吲哚菁绿在敏感性和可视深度方面表现更优，在黑色素瘤患者中，吲哚菁绿的敏感性为88.5%，而活性蓝染料为59.6%[79]。然而，即使使用吲哚菁绿定位的前哨淋巴结，若其位置过深并位于脂肪组织下方，荧光信号也可能因衰减而限制其可视化[79–81]。因此，开发了杂交双示踪剂，通过放射性信号的双重检测机制来识别表浅和深层的前哨淋巴结99mTc组分以及荧光染料组分的荧光信号可视化。其中最具前景的杂交双示踪剂是ICG‐99mT‐纳米胶体。由于此类杂交双示踪剂的荧光组分（例如吲哚菁绿）不存在透射现象，因此在提高靠近主要注射部位的前哨淋巴结检出率方面可能具有显著优势，这在头颈部恶性肿瘤的前哨淋巴结活检中通常是常见问题[82]。就在2015年，van den Berg及其同事发表了关于一种能够同时检测这两种信号的设备的研究结果SLNB期间的伽马和荧光信号[83]。这些技术在fhSPECT中的整合可能形成一种多模态方法，以克服当前SLNB在解剖结构复杂且存在邻近问题区域中的局限性。