药物洗脱植入物抑制骨转移

用于抑制转移性骨病的药物洗脱植入物：当前见解

伊波克拉底斯·庞托斯 & 彼得·V·吉安努迪斯

摘要

对即将发生或已发生的病理性骨折进行固定具有挑战性，而成功的治疗可对患者的生活质量产生积极影响。转移性骨病的进展可能导致显著的疼痛和残疾，还可能引起植入物的松动及后续失效。为了防止局部肿瘤的进一步生长，术后常建议进行放射治疗，且许多患者会接受内分泌治疗或化疗。

多份报告支持将抗肿瘤药物加入骨水泥中作为辅助手段，以增强植入物稳定性，并预防用于治疗病理性骨折患者的重建装置发生局部癌症进展和失效。本综述旨在阐述目前对在骨骼部位局部递送抗肿瘤药物作用的认识。

令人鼓舞的证据支持使用负载抗肿瘤药物的骨水泥来填充缺损并加强骨科植入物的固定。这是一种经济且安全的方法，可提高植入物稳定性，防止局部癌症进展和重建装置的失效。为了全面评估其临床有效性，需要开展随机临床研究。

关键词 ：载药植入物；骨水泥；转移性骨病

引言

骨骼是继肺和肝脏之后第三常见的转移部位。骨转移在疾病进展的情况下可高达70% [1]。尽管所有类型的癌症均有报道发生骨转移，但骨微环境更倾向于某些特定类型，其中以乳腺和前列腺癌最为常见。当肿瘤细胞在骨骼中定植并归巢后，会导致骨重塑显著失衡，表现为不受调控的吸收或形成过程 [1-6]。这主要是由于肿瘤细胞释放的分子导致破骨细胞活性增强和/或成骨细胞功能减弱，从而引起骨骼破坏 [1–6]。

临床上，这种失衡表现为溶骨性病变或骨硬化，分别对应特定类型的癌症。骨微环境的这种改变可能导致骨脆弱性和微骨折 [1,2]。微骨折及即将发生的骨折可能是疼痛和残疾的重要原因，并随着疾病的进一步进展，可能导致完全骨折。骨折是一种强烈的阴性预后因素，已知会降低患者的自主性、生活质量以及总生存期[7]。此类患者需要更长的住院时间、更强的镇痛治疗，且康复过程缓慢而困难 [7]。此外，常常需要中断化疗，且感染风险显著增高。

转移后发生的病理性骨折或即将发生的骨折通常采用内固定治疗。骨溶解的进展可能导致植入物松动并继而发生失效。因此，许多外科医生认为单纯使用金属器械进行固定是不够的，特别是当转移灶靠近关键螺钉 [8]。在这些情况下，丙烯酸水泥已被用于增强骨折固定、固定植入物或填充空腔[8]。此外，早期研究表明，聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）增强成本低廉，可提供机械支撑并减少出血 [9]。在许多情况下，癌症进展引起的进一步骨骼破坏可能导致固定失败 [9]。

在过去的几十年中，许多研究探讨了通过能够局部递送抗肿瘤药物的植入物来增强骨水泥固定性能的有效性[10–12]。据称，此类系统可填充骨缺损，并递送高浓度且持续浓度的抗肿瘤剂[13]。与常因肾毒性、肝毒性、血液毒性而导致治疗中断的全身治疗相比，这种高剂量可能更容易被患者耐受[13]。本文旨在阐述当前对于在病理性或即将发生的骨折固定过程中局部递送抗肿瘤药物对骨骼影响的认识。

2. 材料与方法

本综述根据PRISMA指南进行[14]。纳入了自1980年1月至今的出版物。

2.1. 入选标准和排除标准

所选研究为发表关于负载抗肿瘤药物的生物材料效果的原创文章，用于治疗或控制骨转移。纳入了关于此类植入物对癌细胞作用的体外研究。也纳入了关于其在治疗骨转移性疾病方面作用的实验动物研究以及临床研究。所有未满足全部纳入标准的研究均被排除在进一步分析之外。排除标准包括非英文语言的手稿。

2.2. 信息来源

通过检索以下资源/数据库确定相关研究：PubMed Medline；Ovid Medline；Embase；Scopus；谷歌学术；Cochrane图书馆，以获取所有可用且相关的文章。检索使用的术语包括主要关键词“水泥”、“骨肿瘤”、“转移”、“磷酸钙”、“PMMA”和“植入物”，以及次要关键词“甲氨蝶呤”、“阿霉素”、“柔红霉素”、“丝裂霉素”、“顺铂”和“疾病修饰药物”的组合。对已确定的文章及其参考文献（包括任何相关综述）进行手动检索，以查找其他潜在符合条件的研究。

2.3. 研究筛选

作者以独立、非盲法和标准化方式进行纳入标准评估。大多数引文根据其标题或摘要提供的信息被排除。在其他情况下，获取完整稿件，由两位审稿人仔细审查，并根据是否符合纳入标准决定是否纳入。

3. 结果

在最初确定的2891篇论文中，有31篇符合纳入标准[10–12,15–43]，所筛选出的手稿包括17项体外研究，[15,18,20,22,24,29,34,38,41]13项体内动物研究[16,17,25–28,30–32,34–37,42]和4项临床研究[10–12,33]。这些研究如下所示。

3.1. 体外研究

我们的文献检索发现了17项研究，分析了负载抗肿瘤药物的植入物对癌细胞培养的影响[15,18–24,26,29,32,34,36,38,39,41,43]。作为递送载体，聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）是最常用的[15,18,20–24,26,34,38,39,41]。甲氨蝶呤（MTX）是研究最广泛的药物[15,18,20–24,41,43]，其次是顺铂 [18,20,24,26,38,39]和阿霉素 [18,20,24,39]。

3.1.1. 聚甲基丙烯酸甲酯

在所有已确定的研究中，载有抗肿瘤药物的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的应用抑制了癌细胞系的增殖（表1）。金等人显示，载有甲氨蝶呤的聚甲基丙烯酸甲酯对SaOS2和MG63骨肉瘤细胞具有显著的细胞毒性作用 [15]。德克尔等人也得出了相似的结果，证实这些植入物对培养中的正常成骨细胞无影响 [23]。当研究其他类型的细胞时，包括乳腺癌细胞系、巨细胞瘤细胞和纤维肉瘤细胞，也获得了类似的结果 [20,24,41]。

许多研究比较了不同的抗肿瘤药物[18,20,24,26]。在瓦瑟劳夫等人的研究中，将小鼠纤维肉瘤细胞与载有阿霉素、MTX或顺铂的聚甲基丙烯酸甲酯植入物共同培养[24]。结果表明，阿霉素在减少存活癌细胞数量方面效果最为显著。萨瓦德库希等人在其关于巨细胞瘤细胞的研究中也报告了类似结果[20]。在另一项针对海拉永生细胞的研究中，发现载有阿霉素的聚甲基丙烯酸甲酯在抑制细胞生长速率方面的效果优于其他药物，即顺铂和丝裂霉素[26]。

此类植入物的作用持续时间在不同研究之间存在显著差异。刘等人报告称，其抑制作用仅能持续5天，而大多数研究报道药物活性持续时间更长[22]。其他研究表明，在对骨肉瘤细胞具有高度细胞毒性的浓度下，药物活性可连续维持数月[23]。然而，在绝大多数研究中，植入物内的药物浓度和治疗持续时间是两个关键因素 [19,20,34,41]。普遍共识是药物最初的抑制作用较强，一些作者报告了突释效应，但随时间推移而减弱。为了克服这一缺点，一些作者研究了添加能够促进药物可控释放的分子。在聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥中加入羧甲基壳聚糖，使甲氨蝶呤达到平台期的时间缩短了2天，发生了 [22]。作者建议，壳聚糖、聚甲基丙烯酸甲酯和甲氨蝶呤植入物可更好地与宿主骨骼整合 [22]。

3.1.2. 其他递送载体

绝大多数研究采用PMMA作为递送载体。少数研究探索了其他载体作为递送载体（表2） [19,32,36]。在洛佩斯‐赫雷迪亚等人的研究中，使用负载紫杉醇的植入物（由α‐磷酸三钙、磷酸钙二碱性盐和沉淀羟基磷灰石粉末以及2% Na(2)HPO(4)硬化液组成）对骨肉瘤U2OS和转移性乳腺癌 MDA‐MB‐231细胞的活力表现出抑制作用 [19]。在一项类似研究中，用载阿霉素的钙磷酸盐水泥（CPC）孵育1至7天的培养基抑制了RMT‐1 E4大鼠乳腺癌细胞的增殖 [32]。

李等人提出了一种新兴的替代方法，即旨在稳定骨折并诱导肿瘤细胞凋亡的骨植入物[29]。作者开发了一种植入物，该植入物为涂覆有化疗药物的钛植入物；其中包含纳米颗粒稳定的壳聚糖和甲氨蝶呤[29]。在体外巨细胞瘤模型中，该植入物能够抑制癌细胞黏附与增殖，并诱导细胞凋亡。同时，该植入物还能防止金黄色葡萄球菌的黏附以及生物膜的形成。

用于抑制转移性骨病的药物洗脱植入物：当前见解

伊波克拉底斯·庞托斯 & 彼得·V·吉安努迪斯

3.2. 体内动物研究

总体而言，已确定13种动物模型，用于分析负载抗肿瘤药物的载体在治疗骨转移中的有效性（表3和4）[16,17,25–27,30–32,34–37,42]。关于所用递送载体，六项研究使用了聚甲基丙烯酸甲酯[16,17,25,26,34,42]，三项使用磷酸钙水泥[30,32,36]，四项使用其他材料[27,31,35,37]。

3.2.1. 聚甲基丙烯酸甲酯

PMMA是孤立研究中最常见的递送载体（表2）[16,17,25,26,34,42]。MTX是首选药物，结果表明其可抑制肿瘤生长，并伴随动物存活率的提高[16,25]。Hernigou等人使用了骨肉瘤大鼠模型。在犬模型中，作者证明了使用负载MTX的水泥治疗的效果与广泛切除/截肢组相当[17]。作者还强调了当使用高浓度MTX时存在全身毒性风险。Wang等人还表明，含有MTX的水泥可减少骨破坏并抑制破骨细胞增殖[16]。有趣的是，抑制破骨细胞有丝分裂不足以完全消除骨破坏。

其他药物的研究，包括阿霉素、顺铂、丝裂霉素和柔红霉素，也已有报道[26,34]。Guan等人使用S180大鼠模型显示，治疗组的肿瘤抑制率约为54%[26]。该数值与接受全身化疗的动物组相似[26]。在类似模型中，水泥中添加柔红霉素可延缓肿瘤的局部复发[34]。

3.2.2. 磷酸钙水泥

尽管聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥是最常用的抗肿瘤药物递送载体和骨骼稳定材料，但人们已研究了多种其他不同方法。磷酸钙骨水泥的使用是一种替代方法[30,32,36]。

一份病例报告描述了一例成功治疗马左侧跗骨和近端外侧跖骨肿块的案例。切除病变后，缺损处填充了含有1.6毫克顺铂[30]的硫酸钙和硫酸葡聚糖可吸收微珠。在小鼠气囊模型中，载阿霉素磷酸钙水泥在培养第7天时使肉瘤180细胞的增殖抑制了约65%[32]。该研究还探讨了载阿霉素磷酸钙水泥对兔股骨的影响。组织学检查显示髓腔内出现弥漫性水肿样改变，但未发生骨折或皮肤坏死。在使用顺铂负载于磷酸钙水泥植入物治疗的大鼠骨肉瘤模型中，观察到肿瘤生长受到抑制[36]。当咖啡因也被负载于植入物时，这种抑制效果进一步增强。

3.2.3. 其他递送载体

近几十年来取得的进展揭示了多种替代递送载体。然而，现有文献较为有限[27,31,35,37]。Abe等人在大鼠转移性脊柱转移瘤模型的治疗中使用了紫杉醇制成的羟基磷灰石‐海藻酸盐复合微珠。他们的结果表明，与对照组相比，无病生存期和生存时间延长了140%–150%，并且大鼠因转移性脊柱癌导致瘫痪的时间也有所延迟[27]。Withrow等人研究了可生物降解含顺铂植入物在患骨肉瘤犬中的应用效果[31]。该可生物降解聚合物由两组D,L‐聚乳酸组成，这两组均合成自相同的单体但具有不同的分子量。结果令人鼓舞，显示出局部复发率的数值下降，且无全身毒性风险差异。当将顺铂包封于小鼠多孔羟基磷灰石陶瓷块中时，也获得了相同的结果。作者表明，药物可均匀释放超过3个月，并抑制肿瘤生长。作者认为，这种治疗方案具有吸引力，因为羟基磷灰石陶瓷提供了初始的机械强度，并随后由骨骼[35]替代骨缺损。最后，在大鼠乳腺腺癌转移性脊柱肿瘤模型中，经皮给药含紫杉醇的ReGel可延迟肿瘤引起的瘫痪发生，且未出现毒性作用[37]。

3.3. 临床研究

现有的临床研究有限（表5）[10–12,33]。Futani等人[11]报告了他们治疗一名十二指肠癌患者胫骨远端病理性骨折的经验。切除病变后形成了10厘米骨缺损。作者使用锁定髓内钉对骨骼进行稳定，并在缺损处应用了载有吡喃阿霉素的甲基丙烯酸甲酯。实现了良好的稳定性，患者能够无需辅助行走。根据肌肉骨骼肿瘤协会标准，术后功能评分为77%。未出现复发，但患者在保肢手术后4个月死于肺转移[11]。

Hernigou等人对62名患有转移性和原发性骨病的患者使用了载有甲氨蝶呤(100 mg)的丙烯酸水泥[33]。未报告甲氨蝶呤毒性，且局部浓度比血清中的循环浓度高10,000倍。作者报告在4年随访中有两例延迟愈合和仅一例复发。

片桐等人报告了25例在转移性内固定期间使用阿霉素浸渍的甲基丙烯酸甲酯水泥（10 mg 混合于 40gr 聚甲基丙烯酸甲酯）的患者的结果。作者报告存活率有所提高，且无感染、伤口愈合延迟或骨髓抑制的发生。术后74%的患者能够负重，仅1例患者出现局部复发[10]。

Krol等对73名病理性或即将发生骨折的患者进行了治疗，采用内固定结合瘤内注射添加甲氨蝶呤（40克骨水泥中含2克）的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥[12]。未报告术后并发症，但有两名患者因过度负重出现固定失效。作者得出结论，该方法可实现活动、进行日常活动，减轻甚至消除疼痛，并改善患者的生活质量。

4. 讨论

局部辅助治疗骨转移已有数十年历史。早在20世纪70年代，使用液氮进行冷冻疗法是在骨病变局部切除后最早采用的方法之一[44]。其目的是通过直接对残留癌细胞产生细胞毒性作用，以补充刮除术并提高骨骼肿瘤的局部控制效果。这种细胞毒性作用显著，可延伸至切除边缘外12 mm[44]。

Persson和Wouters于1976年应用了相同的原理，发现骨水泥的放热反应具有与冷冻疗法相似的疗效，并且还可作为缺损填充物填补骨缺损或空腔[45]。在同一时期，庆大霉素载药骨水泥被广泛用于治疗关节置换术后感染，实现了传统全身治疗无法达到的局部药物浓度[46–49]。在肿瘤学领域，载有抗肿瘤药物的骨水泥用于治疗骨转移，可提供高局部药物浓度，减少因高剂量或长期用药引起的全身副作用，并通过填充骨缺损或空腔提供机械稳定性。临床医生在考虑使用抗肿瘤药物时应了解三个重要问题：(1) 添加抗肿瘤药物是否会影响骨水泥的性能？(2) 哪种药物最有效？(3) 其动力学特征和安全剂量是什么？

现有证据支持将抗肿瘤药物加载到适当载体上，用于需要抑制骨肿瘤的情况。体外研究通过增殖检测和细胞组织化学方法显示，洗脱药物浓度可抑制癌细胞系的增殖和功能。现有的体内实验研究表明，存在放射学和组织学证据，证明可抑制肿瘤生长、延缓骨破坏及复发。最后，所回顾的临床研究及报告病例主要关注该方法在全身毒性及并发症等方面的安全性。

现有的研究均未显示在聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）或磷酸钙水泥中添加抗肿瘤药物会影响其机械性能。对于PMMA而言，药物活性似乎不受水泥热聚合的影响[17,21,39]。此外，当加入临床相关浓度的药物时，水泥的机械性能得以保持[18,50]。另外，在水泥中添加抗肿瘤药物不会影响其混合或操作[51]。与PMMA类似，以0.1%和0.2%的质量比将甲氨蝶呤（MTX）加入磷酸钙水泥中，不会导致机械强度出现显著差异，因此可应用于临床实践[52]。所有被纳入研究考察的抗肿瘤药物均表现出相同结果。

在目前可用的多种化疗药物中，甲氨蝶呤（MTX）是研究最为广泛的。MTX是一种细胞周期特异性抗代谢药物，也是肿瘤学中最常用的药物之一，具有较宽的治疗窗[13]。此外，它半衰期短，且释放缓慢而持久，使得MTX相较于其他药物更具优势。关于整体有效性的比较研究较为有限。此前有研究指出，MTX是释放最慢、毒性作用持续时间更长的药物，从而证实了其在此类应用中的适用性[18]。肿瘤类型及其侵袭性可能作为药物选择的一个参考标准，但该领域仍需更多研究加以阐明。

关于所研究药物的洗脱动力学，观察到细微差异。甲氨蝶呤从骨水泥中迅速释放。骨水泥在18小时内释放出总含量的10%。甲氨蝶呤洗脱量在18至36小时之间达到峰值，随后逐渐减少[51]。甲氨蝶呤的洗脱可持续达6个月[17]。在一项针对猪的实验研究中，甲氨蝶呤血浆浓度在30分钟内即达到峰值，而局部最大浓度则在植入后1周时出现[53]。其他药物也表现出相似的动力学特征，例如，在一项针对猪的实验研究中，顺铂浓度在24小时达到峰值[53]。不同配方的丙烯酸水泥具有不同的洗脱曲线。已知混合技术、孔隙率以及添加到丙烯酸水泥中的其他药物均会影响该材料的洗脱动力学[54–56]。一个主要关注点是，仅有少量研究报道了高剂量甲氨蝶呤（2克甲氨蝶呤/40克）引起的毒性[16]。其他研究也报告了类似结果[53]。在一项大鼠模型研究中，接受载有总计5毫克甲氨蝶呤的骨水泥的大鼠死亡率达到90%，该死亡率与肾病和胃肠道出血相关。同一作者还报告称，载有200毫克或以上甲氨蝶呤的骨水泥会导致全身毒性，并显著增加愈合延迟和感染性并发症的发生率[17]。另一方面，Krol等的临床研究显示相同剂量耐受性良好[12]。大多数研究表明，洗脱出的药物对肿瘤有效，在局部达到较高药物浓度，而在血清中这些药物的浓度较低[24]。

磷酸钙水泥最早在四十年前开发[57]。与聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）相比，磷酸钙水泥具有可生物降解性、成骨传导性，并能与骨骼形成直接结合。研究表明，植入后数周出现新骨形成，增强了金属器械的稳定性，并在局部达到高药物浓度[58]。然而，其力学性能较差，因此仅限用于低负重场合[57,59]。此外，它们表现出较慢的吸收速率，并且缺乏适用于微创手术的可注射性[57]。磷酸钙可降解，从而可被新生骨组织替代。李等人表明，负载甲氨蝶呤（MTX）的磷酸钙水泥具有良好的生物相容性、可生物降解性和成骨传导性[60]。与PMMA类似，在初期会出现突释效应，随后随时间下降[61]。这种突释效应较为显著，80%的甲氨蝶呤在植入后第一周内释放[62]。作者指出，这种早期高浓度释放并未引起动物的毒性并发症或局部坏死。然而，观察到对成骨早期阶段有一定抑制作用，但在6个月时最终结果未受影响[60]。即使在最高剂量（1% 重量比）下，甲氨蝶呤对宿主兔也未表现出明显毒性[61]。为了克服这种突释现象，斯特里格勒等人研究了添加弱阳离子树枝状糖聚合物或由树状糖聚合物和纤维素组成的阳离子聚电解质复合物是否可行。硫酸盐可能会在短期内延缓硼替佐米从磷酸钙骨水泥中的洗脱[63]。作者报告称，这两种材料均具有良好的适用性和广阔的应用前景。此外，还存在其他能够控制聚甲基丙烯酸甲酯和磷酸钙药物释放的材料[34,64,65]。在聚甲基丙烯酸甲酯中添加聚乙二醇已被证明可提高水泥的整体洗脱率，使甲氨蝶呤的累积洗脱量增加40%–54%[66]。对含有甲氨蝶呤的钙磷酸盐水泥进行膜包裹，尤其可以在其最高浓度下减少甲氨蝶呤对细胞增殖的副作用。膜包裹可能允许使用更高剂量的抗肿瘤药物，从而获得更好的疗效[64]。

可以假设，在病理性骨折或即将发生的骨折的固定治疗中加入抗肿瘤成分，可能抑制肿瘤进展，减少并发症，并提高患者的生活质量。本文所呈现的临床研究支持这一观点。文献表明，采用“常规”固定方法治疗病理性肱骨骨折后，再次手术率在髓内钉固定后为0%至10%，钢板螺钉固定后为5%至14%，骨干假体植入后为14%至16%[67]。对于病理性股骨骨折，再次手术率相对较低，但平均存活率仅限于17个月[68,69]。因此，现有证据尚不足以支持该假设，需要通过随机对照研究获得证据才能得出有效结论。

目前的文献存在若干局限性。在实验模型方面，将癌细胞植入的小型动物模型因其骨结构和生物学特性与人类不可比而受到批评。理想的骨结构应具有继发性骨单位以模拟人类骨骼，而啮齿类动物则表现为板层骨或允许性骨愈合。另一方面，犬和猪等大型动物模型虽具有类似的骨结构，但成本高昂且管理困难[70–73]。此外，合适的模型应能为实验提供足够的时间，以确保结果具有临床相关性[70,73]。另一个缺点是各研究中所用药物浓度存在异质性。目前尚无市售的可释放化疗药物的水泥制剂，此类制剂需在手术室中制备[51]。局部药物递送装置的未来发展趋势似乎是采用偶联系统，该系统可在植入物降解并被骨骼替代的同时，实现治疗剂的精确可控释放。旨在稳定骨骼并抑制肿瘤进展的智能植入物也是一种新兴且有前景的方法。

5. 结论

有令人鼓舞的证据支持在骨水泥中添加抗肿瘤药物。这是一种经济且安全的方法，可提高植入物稳定性，同时预防局部癌症进展和重建装置失效。为了全面评估其临床有效性，需要开展随机临床研究。

6. 专家评论

骨转移如今更为常见，主要归因于癌症患者的存活率不断提高。骨骼是转移性骨病第三常见的部位。一旦发生癌症侵犯，骨形成与吸收之间的平衡会被打破，可能导致骨脆弱性和骨折。病理性骨折或即将发生的骨折是一种不良的预后指标，也是手术的绝对指征。病理性骨折的外科固定常常具有挑战性。外科医生经常面临骨量不足、显著的溶骨性病变，导致植入物固定效果不佳。此外，疾病的进一步进展可能危及植入物的稳定性，导致内固定失效。已有人提出使用丙烯酸水泥增强金属器械，以提高固定的稳定性。一些作者将抗肿瘤药物加载到骨水泥中，利用骨水泥包裹并逐渐释放药物的特性。本综述旨在介绍当前对局部递送抗肿瘤药物在骨骼部位作用的认识。

来自临床前和临床研究的现有证据较为有利。体外研究表明，负载抗肿瘤药物的骨水泥可抑制癌细胞系的增殖。一些研究指出存在“突释”效应，其特征是初始释放量较高，随后逐渐转为低水平释放。已有研究提出可通过添加壳聚糖等分子来实现更可控的释放，但相关证据仍有限。现有的实验动物研究表明，应用负载抗肿瘤药物的骨水泥可抑制转移性疾病的进展、减少骨破坏并提高动物的存活率。曾有系统性毒性发生的报道，可能与药物的初始高释放有关。目前的临床证据仍然有限，但迄今的结果令人鼓舞。该策略被发现可改善内固定稳定性、抑制局部复发并缓解疼痛。所报告的并发症极少。

总体而言，现有证据支持使用负载抗肿瘤药物的骨水泥来填充缺损并增强骨科植入物的固定。该策略成本低廉且安全，可提高植入物稳定性，防止局部癌症进展以及重建装置失效。未来需要通过前瞻性随机临床研究进一步评估其临床有效性。

7. 五年展望

根据过去几十年积累的文献，我们认为随机对照临床试验的进一步证据将很快出现。分析骨水泥中理想药物浓度以及市售预混合水泥制剂的额外研究也应会陆续问世。此外，我们还将看到智能植入物特性的进步，特别是其在药物递送控制、机械性能、降解以及骨重塑方面的进展。

关键问题
- 转移性骨病的特点是骨形成与吸收失衡。骨微环境的改变可能导致骨折，而此类骨折的固定具有挑战性。
- 转移后发生的病理性骨折或即将发生的骨折通常采用内固定治疗。骨溶解的进展可能导致植入物松动并最终失效。
- 体外研究表明，负载抗肿瘤药物的骨水泥可抑制癌细胞系的增殖。
- 动物实验研究显示，负载抗肿瘤药物的骨水泥可抑制转移性疾病的进展。但出现了系统性毒性的病例。
- 临床证据有限。然而，现有的临床研究报道了良好的结果，无并发症、无局部复发且无固定失效。

资金
本文未受资助

利益声明
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