ACS Catalysis新加坡国立大学卢一新团队：铑催化gem-二氟环丙烷实现高区域和对映选择性磺酰化

原创于 2026-05-26 10:28:38 发布 · 411 阅读

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#第一性原理 #DFT计算 #机理分析 #模拟计算

研究背景

gem-二氟环丙烷（gem-F₂CP）是一类重要的氟化小环化合物，通过过渡金属催化的C–C键活化及后续β-F消除，可高效转化为2-氟代烯丙基骨架。这类含氟烯丙基化合物在药物化学、液晶材料和酶抑制剂设计中具有极高价值。过去的研究主要集中在线性选择性的单氟烯烃合成，且多数产物为外消旋体。虽然Lv和Li等人通过Pd/NHC催化实现了部分支链选择性的烷基化/烯丙基化，但不对称构建碳-杂原子键（尤其是C–S键）的区域-对映选择性反应仍属空白。

砜类化合物是药物和天然产物中的特权骨架，具有良好的生物等排性质（可模拟羰基）、强氢键接受能力和合成转化潜力。手性2-氟代烯丙基砜更是极具应用前景的结构单元。此前仅有一例Pd催化的线性选择性外消旋合成方法，支链、对映选择性的催化不对称磺酰化反应尚未实现。

卢一新团队首次报道了铑催化、Josiphos配体调控的gem-F₂CP与廉价易得的亚磺酸钠的区域-对映选择性磺酰化反应，以支链选择性（b/l > 30:1）和高达99% ee高效构建手性2-氟代烯丙基砜，同时通过动力学拆分（KR）获得手性gem-F₂CP。该方法条件温和、官能团兼容性广，为含氟手性药物分子的快速构建提供了强有力的工具。

主要内容

反应条件优化

作者以gem-F₂CP 1a 和苯亚磺酸钠 2a 为模板底物，系统筛选了配体、催化剂前体、添加剂和溶剂：

传统双膦配体（如BINAP、Segphos、GarPhos、BPE等）产率和对映选择性均不理想。
Josiphos家族配体表现出独特优势，尤其是带有大位阻叔丁基的L10（(S,Rp)-Josiphos）。大位阻叔丁基有效抑制了γ-位亲核进攻，从而实现极高的支链选择性（b/l = 34:1）。
最优条件：10 mol% [Rh(C₂H₄)₂Cl]₂ + 20 mol% L10 + 20 mol% AgOTf，DCM溶剂，80 °C反应48 h。
产物3a 以69%分离产率、94% ee获得。降低催化剂当量、改变前体或加入其他银盐均导致产率或选择性下降。无Rh、无配体或无AgOTf时反应完全不发生。

底物适用范围

1. 亚磺酸钠（Table 2）

芳基亚磺酸钠：苯环上各类给电子/吸电子基团（甲基、甲氧基、卤素、CF₃）均兼容，邻位取代基耐受良好（3d，98% ee）。
萘基、杂芳基（苯并二氧杂环戊烯、1,3-苯并二氧戊环等）也能顺利反应，产物3h–3j 产率良好、ee值高达92–98%。
烷基亚磺酸钠：乙基、环丙基、环戊基、环己基均以高产率和高选择性给出相应产物（3k, 3m–3o）。
特殊亚磺酸盐SMOPS（含酯基）也可参与反应，生成产物3l（含少量副产物）。

2. gem-F₂CP（Table 3）

苯环上各类取代基（甲基、叔丁基、卤素、酯基）位置（邻/间/对）均耐受，产物3p–3x ee值优异。
二取代苯基、萘基、呋喃、噻吩等杂芳基底物均以良好产率和高ee值转化（3z–3ad）。
烷基取代的gem-F₂CP未能反应，显示芳基稳定π-烯丙基中间体的必要性。

合成与应用（Scheme 3）

克级规模：1r（4.0 mmol）与2a反应，3af 以73%产率（1.07 g）、95% ee、b/l > 30:1 获得。
二烯衍生的gem-F₂CP 可进一步用m-CPBA氧化为环氧砜3ag-1（dr > 20:1）。
合成潜在抗炎药物砜类似物3ah。
晚期修饰：布洛芬、L-薄荷醇、吉非贝齐、氯贝特衍生的复杂gem-F₂CP均能高效转化，生成手性2-氟代烯丙基砜（3ai–3al），ee 92–96%，dr > 20:1。

机理研究（Scheme 4–6）

动力学拆分（KR）： 反应过程中(S)-1a优先反应，回收(R)-1a ee值可达99%。时间跟踪实验和无亲核试剂对照实验证实KR过程的存在，同时证明手性配体是立体控制的关键。
配体效应： (S,Rp)-Josiphos (L10) 有效，(R,Sp)-Josiphos 几乎无活性，体现平面手性与中心手性的协同作用。非线性效应实验表明单配体参与对映决定步骤。
中间体验证：
- 制备的[Rh(L10)Cl]₂二聚体在反应中同样高效。
- D₂O标记实验捕获了π-烯丙基铑中间体（52%和77% D掺入）。
- ³¹P NMR观察到活性单体异构体。
催化循环（Scheme 6）： AgOTf解聚生成阳离子Rh(I)物种A → 选择性氧化加成(S)-gem-F₂CP → β-F消除生成π-烯丙基铑C → 亚磺酸钠外球型进攻（路径a）或配位-还原消除（路径b）生成支链产物，同时再生Rh(I)。γ-位少量进攻生成痕量线性副产物。