订书肽：突破PPI不可成药困境的新型多肽药物技术

       蛋白-蛋白相互作用（PPIs）是机体生命活动的核心调控基础，贯穿细胞增殖、信号传导、免疫调控、代谢稳态等全部生理过程。异常PPI也是肿瘤、病毒感染、自身免疫病等多种难治性疾病的核心发病机制，是极具潜力的药物干预靶点。但长期以来，绝大多数PPI靶点因作用界面宽阔平坦、无典型小分子结合口袋，存在天然成药壁垒，被归为“不可成药靶点”。传统小分子、单抗、天然多肽均存在明显短板，而订书肽（Stapled Peptide）的出现，完美填补了现有药物体系的空白，成为靶向PPI靶点的新一代核心技术。

一、PPI靶点成药困境：传统药物体系的固有局限

       PPI的结合模式以大面积、浅凹槽的平面互作为主，适配蛋白或多肽类二级结构的结合方式，与小分子药物的结合逻辑完全相悖。各类传统药物均存在明显短板：小分子难以贴合宽阔互作界面，结合力弱、特异性差；单克隆抗体分子量大、无法穿透细胞膜，仅能作用于胞外靶点，无法干预胞内核心PPI通路；天然活性多肽虽结构适配PPI结合界面，但脱离母体蛋白后无法维持稳定α-螺旋构象，易形成无规则卷曲，直接导致靶蛋白结合活性大幅丧失。同时天然多肽极易被体内肽酶降解，代谢稳定性极差、细胞膜穿透能力弱，几乎无法直接成药。

       因此，如何稳定多肽α-螺旋活性构象、保留靶向结合能力、提升成药性，是破解PPI靶点研发瓶颈的关键，而订书肽技术为此提供了最优解决方案。

二、订书肽技术原理：构象锁定重塑多肽成药性

       订书肽是一类经全碳氢侧链环合修饰的结构化α-螺旋多肽。其核心改造逻辑为：提取蛋白互作核心的活性α-螺旋肽段，通过人工引入全碳氢订书桥，在多肽侧链形成共价环合结构，像订书钉一样固定多肽空间构象，将柔性无序的线性多肽永久锁定在稳定的α-螺旋活性构象。

       该化学改造从根源上解决了天然多肽的致命缺陷，带来三大革命性性能提升：一是构象高度稳定，完美匹配靶蛋白PPI结合界面，大幅提升结合亲和力与靶向特异性；二是空间结构遮蔽肽酶识别位点，显著抵抗体内降解，延长代谢半衰期；三是规整的两亲性α-螺旋结构赋予多肽优异的细胞膜穿透能力，可高效靶向胞内PPI靶点。

三、技术突破：打破“不可成药”靶点思维禁锢

       订书肽的研发落地，彻底颠覆了PPI靶点无药可用的固有认知。Verdine团队率先完成突破性研究，对BCL-2家族蛋白的核心α-螺旋片段进行订书肽改造，改造后的结构化多肽可稳定参与胞内PPI调控，具备明确的体内生物学活性，成功实现传统药物无法干预的胞内抑癌通路靶向调控，打破了“非成药性蛋白”的科研禁锢。

       此后，全球多个课题组持续拓展订书肽应用边界，将其广泛应用于肿瘤信号通路调控、艾滋病抗病毒干预、细胞命运调控、免疫机制研究等多个领域，充分验证了该技术的科学性与普适性。

四、订书肽的独特优势：补齐各类药物研发短板

       订书肽精准填补了小分子药物与大分子抗体的研发空白，形成差异化成药优势：相较于小分子，其结构贴合PPI平面界面，靶向特异性更强、脱靶率更低；相较于单抗，分子量小、免疫原性极低、具备高效胞内穿透能力，可覆盖胞内外全部PPI靶点；相较于天然多肽，构象稳定、抗降解能力强、药效持久，完全满足药物研发基本标准。同时，订书肽合成工艺成熟、可控性强、批次差异小，兼具药效优势与成本优势，是PPI靶点先导药物开发的最优载体。

五、当前两大主流研究方向

       目前全球订书肽研究形成两大核心赛道，双向推动技术迭代与临床转化。

       第一，经典构象改造与新药转化。依托结构生物学解析的功能性α-螺旋肽段，采用成熟烯基全碳订书桥技术进行构象锁定改造，定向拮抗关键致病PPI通路。该方向起步最早、技术最成熟，目前已有候选药物进入临床阶段，直接证明了订书肽药物的临床可行性，是未来抗肿瘤、抗病毒新药的核心孵化方向。

       第二，合成方法学创新。依托有机化学、化学生物学交叉技术，开发新型偶联反应与环合策略，构建结构新颖、性能更优的新型订书肽，持续优化多肽稳定性、亲和力与穿膜效率，为靶点拓展与剂型升级提供技术支撑，已成为前沿交叉研究热点。

六、技术总结与发展展望

       正如领域领军学者Walensky所述，订书肽对多肽理化性质与药效的革命性改造，正在推动多肽药物研究的全面复兴。作为新型多肽结构改造技术，订书肽从根源上破解了PPI靶点的不可成药难题，打通了胞内靶向干预的技术壁垒。未来随着结构设计、合成工艺、靶点挖掘的持续突破，订书肽将在抗肿瘤、抗病毒、抗菌感染、内分泌调控、精准诊断等多个领域落地应用，为难治性疾病的机制研究与新药研发提供全新、高效、可行的技术方案。

参考文献

[1] Walensky LD, Kung AL, Escher I, et al. Activation of apoptosis in vivo by a hydrocarbon-stapled BH3 helix[J]. Science, 2004, 305: 1466–1470. DOI:10.1126/science.1099191

[2] Walensky LD. Interview with Loren D Walensky[J]. Future Med Chem, 2012, 4: 1537–1539. DOI:10.4155/fmc.12.86

[3] LI Bo, YANG Xiao-xiao, LI Li. Research progress in the synthesis and bioactivity of stapled peptide[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2017, 52(5): 685-698.